Próba FeNO astmy z randomizacją klastrową (CRAFT)

Badanie FeNO astmy z randomizacją klastrową (CRAFT)

Efekt kliniczny pomiaru FeNO w leczeniu astmy w podstawowej opiece zdrowotnej: rzeczywiste, randomizowane, kontrolowane badanie klastrowe

Jörgen Syk, Hanna Sandelowsky, Björn Stridh, Kjell Alving

Przegląd pola

Częstość występowania astmy wzrosła w ostatnich dziesięcioleciach i wydaje się, że wzrasta wśród dzieci w Szwecji również w XXI wieku. Badanie przeprowadzone przez Instytut Medycyny Środowiskowej Instytutu Karolinska we współpracy z Krajową Radą Zdrowia i Opieki Społecznej wykazało, że częstość występowania astmy zdiagnozowanej przez lekarza wzrosła w latach 2003-2011: z 6,1% do 9,5% wśród czterech -latków i od 6,4% do 8,9% wśród dwunastolatków [1]. To prawdopodobnie zwiastuje stały wzrost częstości występowania astmy również wśród dorosłej populacji. Przyczyna wzrostu alergii i astmy jest prawdopodobnie wieloczynnikowa i dlatego trudno jej przeciwdziałać na poziomie społecznym. Zamiast tego należy rozwijać opiekę zdrowotną, aby skutecznie diagnozować i leczyć rosnącą liczbę pacjentów.

Na początku XXI wieku duże nadzieje pokładano w inhalatorach złożonych (kortykosteroid + długo działający agonista receptorów beta-2-adrenergicznych) w ramach leczenia astmy, a przepisy na nie gwałtownie wzrosły. Badania wykazały jednak, że odsetek pacjentów z kontrolowaną astmą nie zwiększył się po wprowadzeniu takich inhalatorów [2, 3], natomiast drastycznie wzrosły koszty leków na astmę. W ciągu ostatnich dziesięciu lat zidentyfikowano potrzebę lepszej charakterystyki pacjentów z objawami astmy, ponieważ choroba astmy jest niejednorodna i zmienia się w czasie. Szczególne zainteresowanie wzbudziły biomarkery, takie jak frakcja wydychanego tlenku azotu, FeNO oraz poziom eozynofili we krwi (B-Eos) [4-6].

Obecnie FeNO jest najczęściej stosowanym klinicznym biomarkerem astmy, chociaż metoda ta nie jest ustalona w szwedzkiej podstawowej opiece zdrowotnej. Jednak brytyjski organ NICE (National Institute of Health and Care Excellence) stwierdza w swoich wytycznych dotyczących astmy z 2017 r., że FeNO powinien być stosowany w diagnostyce astmy oraz w monitorowaniu leczenia pacjentów, u których objawy utrzymują się pomimo leczenia wziewnymi kortykosteroidami (ICS). ) [7]. FeNO jest markerem stanu zapalnego typu 2 w drogach oddechowych, a dokładniej mechanizmów indukowanych przez interleukinę (IL)-4 i IL-13. Dupilumab, biologiczny lek blokujący działanie IL-4/IL-13, został niedawno dopuszczony w UE jako dodatkowe leczenie podtrzymujące w ciężkiej astmie, ale tylko dla pacjentów z wykrywalnym przetrwałym zapaleniem typu 2, tj. podwyższonym FeNO i/lub B-Eos.

FeNO, w przeciwieństwie do B-Eos, silnie koreluje ze stopniem nadreaktywności na metacholinę i mannitol [8], a podwyższone FeNO jest wiarygodnym predyktorem odpowiedzi klinicznej na zastosowanie ICS [9]. FeNO zwykle zmniejsza się po zastosowaniu ICS, z wyjątkiem przypadków dużej ekspozycji na alergen [10, 11]. Wartość FeNO może być zatem bardzo dobrym punktem wyjścia do dialogu między lekarzem a pacjentem na temat przestrzegania zaleceń terapeutycznych oraz aspektów środowiskowych, takich jak ekspozycja na zwierzęta futerkowe.

Wstępne rezultaty

Złożenie wniosku poprzedzone jest wieloletnią działalnością badawczą grupy. Zaczęliśmy od badania pilotażowego w ośrodku podstawowej opieki zdrowotnej, aby przetestować algorytm leczenia oparty na wartościach FeNO. Moglibyśmy wykazać, że FeNO spada do normalnego poziomu po zwiększonym stosowaniu ICS, o ile ekspozycja na alergen nie jest zbyt wysoka [11].

Umocnieni tymi wynikami przystąpiliśmy do badania wieloośrodkowego (NOAK) w ramach podstawowej opieki zdrowotnej, z Radą Hrabstwa Sztokholm jako głównym podmiotem finansującym [12]. W tym badaniu 187 dorosłych pacjentów z astmą alergiczną losowo przydzielono do grupy aktywnej (leczenie pod kontrolą FeNO) lub grupy kontrolnej (zwykła opieka, głównie oparta na wytycznych) w 17 ośrodkach opieki zdrowotnej w środkowej i południowej Szwecji. Pacjentów obserwowano przez 12 miesięcy, z 5 wizytami w ich ośrodku zdrowia. Leczenie zostało zintensyfikowane w ten sam sposób w obu grupach i obejmowało ICS i antyleukotrieny. W tym badaniu mogliśmy wykazać istotnie większą poprawę kontroli astmy (Juniper Asthma Control Questionnaire) i spadek liczby średnio ciężkich zaostrzeń w grupie leczonej FeNO w porównaniu z grupą kontrolną, bez wzrostu średniego zażywania narkotyków . Na arenie międzynarodowej przeprowadzono kilka podobnych badań, a metaanalizy, w tym badanie NOAK po stronie dorosłych, wykazały znacznie lepszy wpływ leczenia pod kontrolą FeNO na zaostrzenia astmy, zarówno u dzieci, jak iu dorosłych [13]. Jednak nasze badanie jest jak dotąd jedynym wykonanym w ramach podstawowej opieki zdrowotnej. Ponadto, w analizie post hoc badania NOAK, mogliśmy również wykazać, że poziomy całkowitych przeciwciał IgE i IgE przeciwko, na przykład, zwierzętom futerkowym, zmniejszyły się w ciągu 12 miesięcy przy zoptymalizowanym leczeniu [14]. Spadek IgE korelował ze spadkiem FeNO oraz poprawą kontroli astmy i jakości życia związanej z astmą.

Jak wskazano powyżej, FeNO może dostarczyć lekarzowi ważnych informacji na temat przestrzegania przez pacjenta leczenia i możliwych skutków narażenia na alergen. Ponadto podanie wartości FeNO pacjentowi może zwiększyć świadomość pacjenta na temat jego/jej choroby, prawdopodobnie prowadząc do zmiany zachowania. Są to aspekty pomiarów FeNO, których nie można uchwycić w randomizowanym, kontrolowanym badaniu, takim jak opisane powyżej badanie NOAK. Dlatego planujemy teraz przeprowadzić randomizowane, kontrolowane badanie klastrowe w ramach podstawowej opieki zdrowotnej, aby móc uchwycić również te aspekty pomiarów FeNO. Tylko jedno wcześniejsze badanie miało na celu taki projekt badania [15]. Jednak ze względu na brak w okolicy klinik alergologicznych, w których nie stosowano wcześniej FeNO, nie można było przeprowadzić prawdziwej randomizacji klastrów, co doprowadziło do odchylenia wyjściowego, a badanie było częściowo negatywne. W hrabstwie Sztokholm nie będzie to stanowić problemu, ponieważ żaden ośrodek podstawowej opieki zdrowotnej nie stosuje obecnie pomiarów FeNO w tym regionie.

Cel Ogólnym celem tego rzeczywistego, randomizowanego badania klastrowego jest zbadanie, czy wykorzystanie pomiarów FeNO w podstawowej opiece zdrowotnej do kierowania leczeniem przeciwzapalnym może poprawić wyniki leczenia i opiekę nad dorosłymi pacjentami z astmą.

Pytania badawcze Wszystkie pytania badawcze dotyczą wykorzystania pomiarów FeNO w podstawowej opiece zdrowotnej do monitorowania leczenia przeciwzapalnego u osób w wieku ≥ 18 lat z astmą/podejrzeniem astmy.

Podstawowe pytanie badawcze

- Czy zastosowanie pomiarów FeNO może zmniejszyć liczbę zaostrzeń?

Dodatkowe pytania badawcze

• Czy pomiary FeNO mogą poprawić kontrolę astmy, jak zmierzono za pomocą kwestionariusza Testu Kontroli Astmy (ACT)?
• Czy pomiar FeNO może poprawić czynność płuc mierzoną spirometrią w zakresie FEV1 (natężona objętość wydechowa w ciągu jednej sekundy) i FEV1 w procentach oczekiwanej (wartości referencyjne z Hedenström)?
• Czy wykorzystanie pomiarów FeNO może zmniejszyć zużycie krótko działających agonistów receptora β2 (salbutamolu, terbutaliny i formoterolu)?
• Czy wykorzystanie pomiarów FeNO może obniżyć całkowity koszt leków stosowanych w leczeniu astmy?

Badanie może prowadzić do bardziej pewnych diagnoz astmy, lepszego przestrzegania zaleceń terapeutycznych i bardziej zoptymalizowanego leczenia przeciwzapalnego. Jeśli badanie może wykazać pozytywne skutki dla pacjentów z astmą w regularnej praktyce klinicznej w podstawowej opiece zdrowotnej, wyniki mogą doprowadzić do zmiany krajowych zaleceń dotyczących opieki nad pacjentem z astmą (Szwedzka Krajowa Rada Zdrowia i Opieki Społecznej).

Plan pracy Projekt badania: Badanie zostało opracowane jako randomizowane, randomizowane badanie interwencyjne w rzeczywistych warunkach. W badaniu mogą wziąć udział ośrodki opieki zdrowotnej w hrabstwie Sztokholm, które mają co najmniej 7000 pacjentów na liście, które korzystają z systemu dokumentacji medycznej TakeCare i posiadają certyfikowaną placówkę zajmującą się astmą/POChP. Kwalifikujące się ośrodki opieki zdrowotnej powinny również rutynowo przekazywać dane do szwedzkiego krajowego rejestru dróg lotniczych. Obliczenia mocy dla badania w tej aplikacji opierają się na badaniu NOAK, przy czym podstawową miarą wyniku jest częstość zaostrzeń. W badaniu z 6 skupieniami na ramię, całkowita minimalna wielkość próby została ustalona na 636 (średnio 53 pacjentów na skupienie), aby uzyskać moc 80% (alfa=0,05), i wykryć 10-procentową jednostkową redukcję częstości zaostrzeń. Uczestniczące ośrodki opieki zdrowotnej zostaną losowo przydzielone do dwóch równych grup, jednej grupy interwencyjnej i jednej grupy kontrolnej, i będą obserwowane przez dwa lata.

Interwencja: Lekarze, pielęgniarki i inny personel ośrodków opieki zdrowotnej w grupie interwencyjnej otrzymają dwugodzinną edukację na temat tego, czym jest FeNO, jak przeprowadza się pomiar FeNO oraz jak wartości FeNO mogą być interpretowane i wykorzystywane do kierowania leczeniem przeciwzapalnym . Dostępna będzie internetowa pomoc w interpretacji FeNO, która pomoże określić, czy wartość jest podwyższona, czy nie, z indywidualnym dostosowaniem na podstawie płci, wieku i wzrostu. Wcześniej pokazaliśmy, że równania referencyjne można opracować za pomocą modeli Lambda-Mu-Sigma, podobnie jak Global Lung Function Initiative [16]. W The FeNO Interpretation Aid wykorzystamy dane zarówno z USA (NHANES), jak i ze Szwecji. Spotkanie kontrolne, trwające około godziny, planowane jest na miesiąc po szkoleniu, aby umożliwić ocenę i dać możliwość zadawania pytań. Ośrodki opieki zdrowotnej w grupie kontrolnej będą nadal jak zwykle opiekować się pacjentami z astmą.

Dla pacjentów z grupy interwencyjnej badanie oznacza, że ​​będą musieli wykonać pomiar FeNO dla pielęgniarki zajmującej się astmą/POChP w związku z wizytą w zakładzie opieki zdrowotnej w związku z astmą, gdy zostanie to uznane za uzasadnione. Pomiar FeNO obejmuje maksymalny wdech, po którym następuje równomierny wydech przez dziesięć sekund do urządzenia pomiarowego FeNO. Wyniki są wyświetlane na wyświetlaczu po około jednej minucie. Pielęgniarka zajmująca się astmą/POChP wpisuje wynik pomiaru FeNO do dokumentacji medycznej pacjenta. Lekarz prowadzący może następnie ocenić wynik i zdecydować o ewentualnej zmianie leczenia przeciwzapalnego.

Gromadzenie danych: Wymagana jest zgoda komisji etyki oraz pisemna zgoda kierownika każdego ośrodka. Pielęgniarki zajmujące się astmą/POChP pobierają dane z dokumentacji medycznej po roku i po dwóch latach, zgodnie z punktami 1-6 poniżej, z systemu dokumentacji medycznej zakładów opieki zdrowotnej TakeCare za pomocą programu do zbierania danych MedRave4. Zebrane dane są eksportowane do programu Excel na komputerach pielęgniarek zajmujących się astmą/POChP, a wszystkie dane osobowe są usuwane.

1. Liczba pacjentów w wieku ≥ 18 lat, u których rozpoznano astmę w ciągu ostatniego roku, z uwzględnieniem płci i wieku.
2. Liczba zarejestrowanych rozpoznań zaostrzeń.
3. Punkty w kwestionariuszu Testu Kontroli Astmy.
4. Wyniki spirometrii (FEV1 w litrach oraz w procentach wartości oczekiwanej).
5. Wyniki wykonanych pomiarów FeNO (centra aktywne).

Dane dotyczące zrealizowanych recept, w celu obliczenia zużycia leków i kosztów, będą gromadzone na poziomie ośrodka zdrowia za pośrednictwem portalu follow-up GUPS, do którego można uzyskać dostęp online za pośrednictwem portalu Janusinfo (www.janusinfo.se) w ramach statystyk narkotykowych. Za zgodą właściciela systemu GUPS i kierownika zakładu opieki zdrowotnej możliwe jest gromadzenie danych dla każdego zakładu opieki zdrowotnej z osobna. Dane te można połączyć z diagnostyką za pomocą tzw. bazy danych VAL, dla której możemy uzyskać pomoc Komitetu ds. Leków i Terapii Regionu Sztokholm. Ze szwedzkiego krajowego rejestru dróg oddechowych zostaną zebrane następujące zmienne: Data badania, Płeć, Wiek, Rozpoznanie astmy (rok), Rozpoznanie alergii (rok), Wzrost, Waga, Wskaźnik masy ciała, Nawyki tytoniowe, Pomiary spirometryczne, Liczba astmy zaostrzenia w ciągu ostatnich 12 miesięcy, liczba hospitalizacji z powodu astmy w ciągu ostatnich 12 miesięcy, edukacja pacjenta w zakresie astmy, wynik testu kontrolnego astmy, ciężkość astmy, wartość FeNO, obiektywne testy alergiczne (rok), alergia oddechowa, astma lub kategorie leków na alergię i inne objawy alergii . Dane opisowe dotyczące placówek opieki zdrowotnej, takie jak liczba zarejestrowanych pacjentów, forma operacyjna, placówki zajmujące się astmą/POChP, dalsze kształcenie oraz dane socjodemograficzne, zbierane są poprzez wywiady z pielęgniarkami zajmującymi się astmą/POChP. Następnie można przeprowadzić analizy i przetwarzanie statystyczne.

Bibliografia

1. Miljöhälsorport 2013. , w Institutet for miljömedicin KI. 2013. P. ki.se/sites/default/files/mhr2013.pdf.
2. Nathan RA, Meltzer EO, ​​Blaiss MS, Murphy KR, Doherty DE i Stoloff SW, Porównanie astmy w Ameryce i badań astmy Insight and Management: czy w Stanach Zjednoczonych w latach 1998-2009 poprawiło się obciążenie astmą i opieka nad nią? Alergia Astma Proc, 2012. 33 (1): 65-76.
3. Stallberg B, Lisspers K, Hasselgren M, Janson C, Johansson G i Svardsudd K, Kontrola astmy w podstawowej opiece zdrowotnej w Szwecji: porównanie między rokiem 2001 a 2005. Prim Care Respir J, 2009. 18 (4): 279-86.
4. Alving K, Weitzberg E i Lundberg JM, Zwiększona ilość tlenku azotu w wydychanym powietrzu astmatyków. Eur Respir J, 1993. 6 (9): 1368-70.
5. Malinovschi A, Fonseca JA, Jacinto T, Alving K i Janson C, Poziomy tlenku azotu w wydychanym powietrzu i liczba eozynofili we krwi niezależnie wiążą się ze świszczącym oddechem i zdarzeniami astmy u pacjentów z National Health and Nutrition Examination Survey. J Allergy Clin Immunol, 2013. 132 (4): 821-827 e5.
6. Pavord ID i Bafadhel M, Wydychany tlenek azotu i eozynofilia we krwi: niezależne markery ryzyka, któremu można zapobiec. J Allergy Clin Immunol, 2013. 132 (4): 828-9.
7. Astma: diagnostyka, monitorowanie i leczenie przewlekłej astmy. Wytyczne NICE (Brytyjski Narodowy Instytut Doskonałości w zakresie Zdrowia i Opieki), 2016: https://www.nice.org.uk/guidance/ng80.
8. Sverrild A, Malinovschi A, Porsbjerg C, Backer V i Alving K, Przewidywanie nadreaktywności dróg oddechowych na mannitol przy użyciu wydychanego tlenku azotu w niewyselekcjonowanej próbie nastolatków i młodych dorosłych. Respir Med, 2013. 107 (1): 150-2.
9. Price DB, Buhl R, Chan A, Freeman D, Gardener E, Godley C, Gruffydd-Jones K, McGarvey L, Ohta K, Ryan D, Syk J, Tan NC, Tan T, Thomas M, Yang S, Konduru PR, Ngantcha M, d'Alcontres MS i Lapperre TS, Frakcyjny wydychany tlenek azotu jako predyktor odpowiedzi na wziewne kortykosteroidy u pacjentów z niespecyficznymi objawami ze strony układu oddechowego i nieistotną odwracalnością leku rozszerzającego oskrzela: randomizowana kontrolowana próba. Lancet Respir Med, 2018. 6 (1): 29-39.
10. Nolte H, Pavord I, Backer V, Spector S, Shekar T, Gates D, Nair P i Hargreave F, Zależne od dawki działanie przeciwzapalne wziewnego furoinianu mometazonu / formoterolu u osób z astmą. Respir Med, 2013. 107 (5): 656-64.
11. Syk J, Unden AL i Alving K, Związek między wydychanym tlenkiem azotu a uczuleniem IgE u pacjentów z astmą: wpływ leczenia sterydami. Clin Respir J, 2009. 3 (3): 143-51.
12. Syk J, Malinovschi A, Johansson G, Unden AL, Andreasson A, Lekander M i Alving K, przeciwzapalne leczenie astmy atopowej kierowane przez wydychany tlenek azotu: randomizowane, kontrolowane badanie. J Allergy Clin Immunol Pract, 2013. 1 (6): 639-48 e1-8.
13. Petsky HL, Cates CJ, Kew KM i Chang AB, Dostosowywanie leczenia astmy na podstawie markerów eozynofilowych (wydychany tlenek azotu lub eozynofile w plwocinie): przegląd systematyczny i metaanaliza. Klatka piersiowa, 2018. 73 (12): 1110-1119.
14. Syk J, Malinovschi A, Borres MP, Unden AL, Andreasson A, Lekander M i Alving K, Równoległe redukcje IgE i wydychanego tlenku azotu po zoptymalizowanym przeciwzapalnym leczeniu astmy. Immun Inflamm Dis, 2016. 4 (2): 182-190.
15. Zeiger RS, Schatz M, Yang SJ i Chen W, Frakcyjne wydychane tlenki azotu wspomagane zarządzanie niekontrolowaną uporczywą astmą: prospektywne badanie obserwacyjne w świecie rzeczywistym. Perm J, 2019. 23.
16. Jacinto T, Amaral R, Malinovschi A, Janson C, Fonseca J i Alving K, Wydychane limity referencyjne NO w dużej próbie populacyjnej przy użyciu metody Lambda-Mu-Sigma. J Appl Physiol (1985), 2018. 125 (5): 1620-1626.