Cluster-Randomized Astma FeNO-försök (CRAFT)

Cluster-Randomized Astma FeNO Trial (CRAFT)

Klinisk effekt av FeNO-mätning för astmabehandling i primärvården: En verklig klusterrandomiserad kontrollerad studie

Jörgen Syk, Hanna Sandelowsky, Björn Stridh, Kjell Alving

Översikt över fältet

Prevalensen av astma har ökat de senaste decennierna och tycks öka bland barn i Sverige även under 2000-talet. En studie utförd av Institutet för miljömedicin vid Karolinska Institutet, i samarbete med Socialstyrelsen, visade att prevalensen av läkardiagnostiserad astma ökade mellan åren 2003 och 2011: från 6,1 % till 9,5 % bland fyra -åringar och från 6,4 % till 8,9 % bland tolvåringar [1]. Detta innebär sannolikt en fortsatt ökning av astmaprevalensen även bland den vuxna befolkningen. Orsaken till ökningen av allergi och astma är sannolikt multifaktoriell och därför svår att motverka på samhällsnivå. Istället måste sjukvården utvecklas för att effektivt kunna diagnostisera och behandla det ökande antalet patienter.

I början av 2000-talet sattes stort hopp till kombinationsinhalatorer (kortikosteroid + långverkande beta-2-agonist) inom astmavården och förskrivningen av dessa ökade dramatiskt. Studier har dock visat att andelen patienter med kontrollerad astma inte har ökat efter införandet av sådana inhalatorer [2, 3], medan kostnaderna för astmamedicin istället har ökat drastiskt. Inom de senaste tio åren har behovet av bättre karaktärisering av patienter med astmasymtom identifierats, eftersom astmasjukdomen är heterogen och dessutom varierar över tid. Särskilt intresse har väckts för biomarkörer som andelen utandad kväveoxid, FeNO och blodets eosinofilnivåer (B-Eos) [4-6].

För närvarande är FeNO den vanligaste kliniska biomarkören för astma, även om metoden inte är etablerad inom svensk primärvård. Den brittiska myndigheten NICE (National Institute of Health and Care Excellence) anger dock i sina riktlinjer för astma från 2017 att FeNO ska användas vid astmadiagnostik och vid behandlingsuppföljning för patienter med kvarvarande symtom trots behandling med inhalerade kortikosteroider (ICS). ) [7]. FeNO är en markör för typ-2-inflammation i luftvägarna, mer specifikt av mekanismer inducerade av interleukin (IL)-4 och IL-13. Dupilumab, ett biologiskt läkemedel som blockerar effekten av IL-4/IL-13, har nyligen godkänts inom EU som tilläggsunderhållsbehandling vid svår astma, men endast för patienter med påvisbar ihållande typ-2-inflammation, d.v.s. förhöjd FeNO och/eller B-Eos.

FeNO, till skillnad från B-Eos, korrelerar starkt med graden av hyperreaktivitet mot metakolin och mannitol [8], och förhöjd FeNO är en pålitlig prediktor för kliniskt svar på användning av ICS [9]. FeNO minskar vanligtvis vid användning av ICS, förutom vid hög allergenexponering [10, 11]. FeNO-värdet kan därmed vara en mycket bra utgångspunkt i dialogen mellan en läkare och en patient kring behandlingsföljsamhet och miljöaspekter, såsom exponering för pälsförsedda husdjur.

Preliminära resultat

Vår ansökan föregås av många års forskningsverksamhet inom området av gruppen. Vi började med en pilotstudie på en primärvårdscentral för att testa en behandlingsalgoritm som styrs av FeNO-värden. Vi kunde visa att FeNO sjunker till normala nivåer efter ökad användning av ICS, så länge som allergenexponeringen inte är för hög [11].

Stärkta av dessa resultat gick vi vidare till en multicenterstudie (NOAK) inom primärvården, med Stockholms läns landsting som huvudfinansiär [12]. I denna studie randomiserades 187 vuxna patienter med allergisk astma till en aktiv grupp (FeNO-vägledd behandling) eller en kontrollgrupp (vanlig vård, huvudsakligen riktlinjebaserad) vid 17 vårdcentraler i mellersta och södra Sverige. Patienterna följdes under 12 månader, med 5 besök på deras vårdcentral. Behandlingen trappades upp på samma sätt i båda grupperna och innefattade ICS och antileukotriener. I denna studie kunde vi visa en signifikant större förbättring av astmakontrollen (Juniper Asthma Control Questionnaire) och en minskning av antalet måttligt allvarliga exacerbationer i den FeNO-guidade gruppen jämfört med kontrollgruppen, utan någon ökning i genomsnittlig droganvändning . Internationellt har flera liknande studier utförts och metaanalyser, inklusive NOAK-studien på vuxensidan, har visat en signifikant bättre effekt på astmaexacerbationer med FeNO-vägledd behandling, hos både barn och vuxna [13]. Vår studie är dock den enda som hittills genomförts inom primärvården. Vidare kunde vi i en post hoc-analys av NOAK-studien också visa att nivåerna av totala IgE- och IgE-antikroppar mot till exempel pälsförsedda husdjur minskade under loppet av 12 månader med optimerad behandling [14]. Minskningen av IgE korrelerade med minskning av FeNO och med förbättrad astmakontroll och astma-relaterad livskvalitet.

Som nämnts ovan kan FeNO ge viktig information till läkaren om patientens behandlingsföljsamhet och eventuella effekter av allergenexponering. Vidare kan rapportering av FeNO-värdet till patienten öka patientens medvetenhet om hans/hennes sjukdom, vilket kan leda till beteendeförändringar. Detta är aspekter av FeNO-mätningar som inte kan fångas i en randomiserad, kontrollerad studie som NOAK-studien som beskrivs ovan. Därför planerar vi nu för en verklig klusterrandomiserad, kontrollerad studie inom primärvården, för att även kunna fånga dessa aspekter av FeNO-mätningar. Endast en tidigare studie har syftat till en sådan studiedesign [15]. Men på grund av bristen på FeNO-naiva allergikliniker i området kunde verklig klusterrandomisering inte göras, vilket ledde till baslinjebias, och studien var delvis negativ. I Stockholms län kommer detta inte att utgöra ett problem eftersom ingen enskild primärvårdscentral idag använder FeNO-mätningar i denna region.

Syfte Det övergripande syftet med denna verkliga, klusterrandomiserade studie är att undersöka om användning av FeNO-mätningar i primärvården, för att vägleda antiinflammatorisk behandling, kan förbättra behandlingsresultatet och vården av vuxna patienter med astma.

Forskningsfrågor Alla forskningsfrågor avser användning av FeNO-mätningar i primärvården för uppföljning av antiinflammatorisk behandling hos individer ≥ 18 år med astma/misstänkt astma.

Primär forskningsfråga

- Kan användning av FeNO-mätningar minska antalet exacerbationer?

Sekundära forskningsfrågor

• Kan användning av FeNO-mätningar förbättra astmakontrollen mätt med frågeformuläret Astmakontrolltest (ACT)?
• Kan användning av FeNO-mätningar förbättra lungfunktionen, mätt med spirometri, vad gäller FEV1 (forcerad utandningsvolym på en sekund) och FEV1 i procent av förväntat (referensvärden från Hedenström)?
• Kan användning av FeNO-mätningar minska användningen av kortverkande β2-receptoragonister (salbutamol, terbutalin och formoterol)?
• Kan användning av FeNO-mätningar minska den totala kostnaden för läkemedel för astmabehandling?

Studien skulle kunna leda till säkrare astmadiagnoser, bättre behandlingsföljsamhet och mer optimerad antiinflammatorisk behandling. Om studien kan indikera positiva effekter för patienter med astma i vanlig klinisk praxis i primärvården kan resultaten leda till ändrade nationella rekommendationer om astmapatientvård (Socialstyrelsen).

Arbetsplan Studiedesign: Studien är utformad som en verklig klusterrandomiserad interventionsstudie. Vårdcentraler inom Stockholms län med minst 7 000 listade patienter, som använder journalsystemet TakeCare och har en certifierad astma/KOL-inrättning, kan delta i studien. Berättigade vårdcentraler bör också rutinmässigt överföra uppgifter till det svenska luftvägsregistret. Effektberäkningen för studien i denna ansökan är baserad på NOAK-studien, med exacerbationsfrekvens som primärt utfallsmått. I en studie med 6 kluster per arm bestämdes den totala minsta provstorleken till 636 (i genomsnitt 53 patienter per kluster), för att erhålla 80 % effekt (alfa=0,05), och att upptäcka en 10-procentig minskning av exacerbationsfrekvensen. De deltagande vårdcentralerna kommer att randomiseras till två lika stora grupper, en interventionsgrupp och en kontrollgrupp, och kommer att följas under två år.

Insats: Läkare, sjuksköterskor och övrig personal på vårdcentralerna i interventionsgruppen kommer att få en två timmar lång utbildning om vad FeNO är, hur en FeNO-mätning går till och hur FeNO-värden kan tolkas och användas för att vägleda antiinflammatorisk behandling . En webbaserad FeNO-tolkningshjälp för att hjälpa till att avgöra om ett värde är förhöjt eller inte, med individuell anpassning baserat på kön, ålder och längd, kommer att tillhandahållas. Vi har tidigare visat att referensekvationer kan utvecklas med Lambda-Mu-Sigma-modeller, liknande Global Lung Function Initiative [16]. I The FeNO Interpretation Aid kommer vi att använda data från både USA (NHANES) och Sverige. Ett uppföljningsmöte, cirka en timme långt, planeras under en månad efter utbildningen för att möjliggöra utvärdering och ge möjlighet att ställa frågor. Vårdcentralerna i kontrollgruppen kommer att fortsätta vårda sina astmapatienter som vanligt.

För patienterna i interventionsgruppen innebär studien att de kommer att behöva utföra en FeNO-mätning för astma/KOL-sköterskan i samband med ett astmarelaterat besök på vårdcentralen, när detta anses motiverat. En FeNO-mätning innebär en maximal inandning, följt av en jämn utandning i tio sekunder in i en FeNO-mätanordning. Resultaten visas på en display efter cirka en minut. Astma/KOL-sköterskan för in resultatet av en FeNO-mätning i patientens journal. Den behandlande läkaren kan sedan bedöma resultatet och besluta om eventuell ändring av den antiinflammatoriska behandlingen.

Datainsamling: Godkännande från etiknämnden och skriftligt godkännande från respektive centers chef krävs. Astma/KOL-sköterskorna hämtar journaldata efter ett och två år, enligt punkterna 1-6 nedan, från vårdcentralernas journalsystem TakeCare med hjälp av datainsamlingsprogrammet MedRave4. Data som samlas in exporteras till Excel på astma/KOL-sköterskornas datorer och alla personuppgifter raderas.

1. Antal patienter i åldern ≥ 18 år, med diagnosen astma under det senaste året, plus deras kön och ålder.
2. Antal registrerade exacerbationsdiagnoser.
3. Poäng på frågeformuläret för astmakontrolltest.
4. Spirometriresultat (FEV1 i liter och i procent av förväntat värde).
5. Resultat av utförda FeNO-mätningar (aktiva centra).

Data om ifyllda recept, för att beräkna läkemedelsanvändning och kostnader, kommer att samlas in på vårdcentralsnivå genom uppföljningsportalen GUPS, som kan nås online via portalen Janusinfo (www.janusinfo.se) under drogstatistik. Med godkännande av GUPS-systemägaren och vårdcentralens chef kan data för varje enskild vårdcentral samlas in. Dessa data kan kopplas till diagnos med hjälp av den så kallade VAL-databasen, för vilken vi kan få hjälp av Läkemedelsnämnden i Region Stockholm. Från Svenska Luftvägsregistret kommer följande variabler att samlas in: Undersökningsdatum, Kön, Ålder, Astmadiagnos (år), Allergidiagnos (år), Längd, Vikt, Body Mass Index, Rökvanor, Spirometrimått, Antal astma exacerbationer senaste 12 månaderna, Antal sjukhusinläggningar på grund av astma de senaste 12 månaderna, Mottagen patientutbildning om astma, Astmakontrolltestresultat, Astmas svårighetsgrad, FeNO-värde, Objektiv allergitestning (år), Luftvägsallergi, läkemedelskategorier för astma eller allergier och andra allergimanifestationer . Beskrivande data om vårdcentralerna, såsom antal listade patienter, operationsform, astma/KOL-inrättningar, vidareutbildning och sociodemografi, samlas in genom intervjuer med astma/KOL-sköterskorna. Därefter kan analyser och statistisk bearbetning utföras.

Referenser

1. Miljöhälsorapport 2013. , i Institutet för miljömedicin KI. 2013. sid. ki.se/sites/default/files/mhr2013.pdf.
2. Nathan RA, Meltzer EO, ​​Blaiss MS, Murphy KR, Doherty DE och Stoloff SW, Comparison of the Asthma in America och Asthma Insight and Management-undersökningar: förbättrades astmabördan och vården i USA mellan 1998 och 2009? Allergy Asthma Proc, 2012. 33 (1): 65-76.
3. Stallberg B, Lisspers K, Hasselgren M, Janson C, Johansson G och Svardsudd K, Astmakontroll i primärvården i Sverige: en jämförelse mellan 2001 och 2005. Prim Care Respir J, 2009. 18 (4): 279-86.
4. Alving K, Weitzberg E och Lundberg JM, Ökad mängd kväveoxid i utandningsluften hos astmatiker. Eur Respir J, 1993. 6 (9): 1368-70.
5. Malinovschi A, Fonseca JA, Jacinto T, Alving K och Janson C, Utandade kväveoxidnivåer och eosinofiler i blodet associerar oberoende med väsande andning och astma i ämnen med nationella hälso- och näringsundersökningsundersökningar. J Allergy Clin Immunol, 2013. 132 (4): 821-827 e5.
6. Pavord ID och Bafadhel M, Utandad kväveoxid och blodeosinofili: oberoende markörer för förebyggbar risk. J Allergy Clin Immunol, 2013. 132 (4): 828-9.
7. Astma: diagnos, övervakning och hantering av kronisk astma. NICE Guidance (British National Institute for Health and Care Excellence), 2016: https://www.nice.org.uk/guidance/ng80.
8. Sverrild A, Malinovschi A, Porsbjerg C, Backer V och Alving K, Att förutsäga luftvägshyperreaktivitet mot mannitol med hjälp av utandad kväveoxid i ett icke-selekterat urval av ungdomar och unga vuxna. Respir Med, 2013. 107 (1): 150-2.
9. Price DB, Buhl R, Chan A, Freeman D, Gardener E, Godley C, Gruffydd-Jones K, McGarvey L, Ohta K, Ryan D, Syk J, Tan NC, Tan T, Thomas M, Yang S, Konduru PR, Ngantcha M, d'Alcontres MS och Lapperre TS, Fraktionell utandad kväveoxid som en prediktor för svar på inhalerade kortikosteroider hos patienter med ospecifika andningssymtom och obetydlig reversibilitet för luftrörsvidgande medel: en randomiserad kontrollerad studie. Lancet Respir Med, 2018. 6 (1): 29-39.
10. Nolte H, Pavord I, Backer V, Spector S, Shekar T, Gates D, Nair P och Hargreave F, Dosberoende antiinflammatorisk effekt av inhalerad mometasonfuroat/formoterol hos personer med astma. Respir Med, 2013. 107 (5): 656-64.
11. Syk J, Unden AL, och Alving K, Samband mellan utandad kväveoxid och IgE-sensibilisering hos patienter med astma: påverkan av steroidbehandling. Clin Respir J, 2009. 3 (3): 143-51.
12. Syk J, Malinovschi A, Johansson G, Unden AL, Andreasson A, Lekander M och Alving K, Antiinflammatorisk behandling av atopisk astma guidad av utandad kväveoxid: en randomiserad, kontrollerad studie. J Allergy Clin Immunol Pract, 2013. 1 (6): 639-48 e1-8.
13. Petsky HL, Cates CJ, Kew KM och Chang AB, Skräddarsydd astmabehandling på eosinofila markörer (utandad kväveoxid eller sputum eosinofiler): en systematisk översikt och metaanalys. Thorax, 2018. 73 (12): 1110-1119.
14. Syk J, Malinovschi A, Borres MP, Unden AL, Andreasson A, Lekander M och Alving K, Parallella minskningar av IgE och utandad kväveoxid efter optimerad antiinflammatorisk astmabehandling. Immun Inflamm Dis, 2016. 4 (2): 182-190.
15. Zeiger RS, Schatz M, Yang SJ och Chen W, Fractional Exhaled Nitric Oxide-Assisted Management of Uncontrolled Persistent Astma: A Real-World Prospective Observational Study. Perm J, 2019. 23.
16. Jacinto T, Amaral R, Malinovschi A, Janson C, Fonseca J och Alving K, Utandade NO-referensgränser i ett stort populationsbaserat urval med Lambda-Mu-Sigma-metoden. J Appl Physiol (1985), 2018. 125 (5): 1620-1626.