클러스터 무작위 천식 FeNO 시험 (CRAFT)

클러스터 무작위 천식 FeNO 시험(CRAFT)

1차 진료에서 천식 치료를 위한 FeNO 측정의 임상적 효과: 실제 클러스터 무작위 대조 시험

Jörgen Syk, Hanna Sandelowsky, Björn Stridh, 셸 알빙

분야 개요

천식 유병률은 지난 수십 년 동안 증가했으며 21세기에도 스웨덴 어린이들 사이에서 증가하는 것으로 보입니다. Karolinska Institute의 환경 의학 연구소가 National Board of Health and Welfare와 공동으로 수행한 연구에 따르면 의사가 진단한 천식의 유병률은 2003년에서 2011년 사이에 증가했습니다. -세 및 12세 중 6.4%에서 8.9% [1]. 이는 성인 인구 사이에서도 천식 유병률이 지속적으로 증가할 가능성이 있습니다. 알레르기와 천식의 증가 원인은 다원적일 가능성이 높기 때문에 사회적 차원에서 대응하기 어렵다. 대신 점점 더 많은 환자를 효과적으로 진단하고 치료할 수 있는 의료가 개발되어야 합니다.

2000년대 초, 천식 치료에서 복합 흡입기(코르티코스테로이드 + 지속성 베타-2 작용제)에 큰 희망이 있었고 이들의 처방이 극적으로 증가했습니다. 그러나 연구에 따르면 그러한 흡입기의 도입 이후 조절된 천식 환자의 비율이 증가하지 않은 반면[2, 3], 대신 천식 치료제 비용이 급격히 증가했습니다. 지난 10년 동안 천식 질환이 이질적이고 시간이 지남에 따라 달라지기 때문에 천식 증상이 있는 환자의 더 나은 특성화에 대한 필요성이 확인되었습니다. 호기 산화질소 분율, FeNO 및 혈중 호산구 수치(B-Eos)와 같은 바이오마커에 특별한 관심이 제기되었습니다[4-6].

현재 FeNO는 천식의 가장 일반적으로 사용되는 임상 바이오마커이지만 이 방법은 스웨덴 1차 진료 내에서 확립되지 않았습니다. 그러나 영국 기관인 NICE(National Institute of Health and Care Excellence)는 천식에 대한 2017년 가이드라인에서 천식 진단 및 흡입 코르티코스테로이드 치료에도 불구하고 증상이 남아 있는 환자의 치료 추적에 FeNO를 사용해야 한다고 명시하고 있습니다(ICS). ) [7]. FeNO는 기도의 2형 염증, 특히 인터루킨(IL)-4 및 IL-13에 의해 유도된 메커니즘의 마커입니다. IL-4/IL-13의 효과를 차단하는 생물학적 약물인 Dupilumab은 최근 EU에서 중증 천식의 추가 유지 치료제로 승인되었지만 감지 가능한 지속적인 2형 염증, 즉 FeNO 상승 환자에게만 해당됩니다. 및/또는 B-Eos.

B-Eos와 달리 FeNO는 메타콜린과 만니톨에 대한 과민성의 정도와 강한 상관관계가 있으며[8], 증가된 FeNO는 ICS 사용에 대한 임상 반응의 신뢰할 수 있는 예측인자입니다[9]. FeNO는 알레르겐 노출이 높은 경우를 제외하고 ICS를 사용하면 일반적으로 감소합니다[10, 11]. 따라서 FeNO 값은 모피 애완 동물에 대한 노출과 같은 환경적 측면과 치료 준수에 관한 의사와 환자 간의 대화에서 매우 좋은 출발점이 될 수 있습니다.

예비 결과

우리의 응용 프로그램은 그룹에 의해 현장 내에서 수년간의 연구 활동이 선행됩니다. 우리는 FeNO 값에 따라 치료 알고리즘을 테스트하기 위해 1차 의료 센터에서 파일럿 연구를 시작했습니다. 알레르겐 노출이 너무 높지 않은 한 ICS 사용 증가에 따라 FeNO가 정상 수준으로 떨어지는 것을 보여줄 수 있습니다[11].

이러한 결과에 힘입어 우리는 스톡홀름 카운티 의회를 주요 금융 기관으로 하는 1차 진료 내 다중 센터 연구(NOAK)로 이동했습니다[12]. 이 연구에서는 알레르기성 천식을 앓고 있는 187명의 성인 환자를 스웨덴 중부 및 남부의 17개 의료 센터에서 활성 그룹(FeNO 가이드 치료) 또는 대조군(일반적인 치료, 주로 가이드라인 기반)으로 무작위 배정했습니다. 환자들은 12개월 동안 그들의 건강 관리 센터를 5번 방문했습니다. 치료는 두 그룹에서 같은 방식으로 강화되었으며 ICS와 항류코트리엔을 포함했습니다. 이 연구에서 우리는 평균 약물 사용의 증가 없이 FeNO 유도 그룹에서 대조군에 비해 천식 조절(Juniper Asthma Control Questionnaire)의 상당히 큰 개선과 중등도 중증 악화 횟수의 감소를 보여줄 수 있었습니다. . 국제적으로 여러 유사한 연구가 수행되었으며, 성인 측 NOAK 연구를 포함한 메타 분석에서는 어린이와 성인 모두에서 FeNO 유도 치료로 천식 악화에 훨씬 더 나은 효과가 있음을 보여주었습니다[13]. 그러나 우리의 연구는 지금까지 일차 진료에서 수행된 유일한 연구입니다. 또한 NOAK 연구의 사후 분석에서 예를 들어 모피 애완 동물에 대한 총 IgE 및 IgE 항체 수치가 최적화된 치료로 12개월 동안 감소했음을 보여줄 수도 있었습니다[14]. IgE의 감소는 FeNO의 감소 및 천식 조절 개선 및 천식 관련 삶의 질과 관련이 있습니다.

위에 표시된 대로 FeNO는 환자의 치료 순응도 및 알레르겐 노출의 가능한 영향에 대해 의사에게 중요한 정보를 제공할 수 있습니다. 또한 환자에게 FeNO 값을 보고하면 환자의 질병에 대한 인식이 높아져 행동 변화로 이어질 수 있습니다. 이는 위에서 설명한 NOAK 연구와 같은 무작위 대조 시험에서 포착할 수 없는 FeNO 측정의 측면입니다. 따라서 이제 우리는 FeNO 측정의 이러한 측면도 파악할 수 있도록 1차 의료 내에서 실제 클러스터 무작위 통제 연구를 계획하고 있습니다. 이러한 연구 설계를 목표로 한 이전 연구는 단 한 건뿐이었습니다[15]. 그러나 해당 지역에 FeNO 순진한 알레르기 클리닉이 없기 때문에 진정한 군집 무작위화를 수행할 수 없어 기준선 편향이 발생했으며 연구는 부분적으로 부정적이었습니다. 스톡홀름 카운티에서는 현재 이 지역에서 FeNO 측정을 사용하는 단일 1차 의료 센터가 없기 때문에 이것은 문제가 되지 않습니다.

목표 이 실제 클러스터 무작위 연구의 전반적인 목표는 항염증 치료를 안내하기 위해 1차 진료에서 FeNO 측정을 사용하여 천식이 있는 성인 환자의 치료 결과와 치료를 개선할 수 있는지 조사하는 것입니다.

연구 질문 모든 연구 질문은 천식/천식이 의심되는 18세 이상 개인의 항염증 치료 모니터링을 위한 1차 진료에서 FeNO 측정의 사용과 관련됩니다.

주요 연구 질문

- FeNO 측정을 사용하면 악화 횟수를 줄일 수 있습니까?

이차 연구 질문

• FeNO 측정을 사용하면 천식 조절 테스트(ACT) 설문지를 사용하여 측정한 천식 조절이 개선될 수 있습니까?
• FeNO 측정을 사용하면 FEV1(1초간 강제 호기량) 및 FEV1(예상치의 백분율)(Hedenström의 참조 값)과 관련하여 폐활량계를 사용하여 측정한 폐 기능이 향상될 수 있습니까?
• FeNO 측정을 사용하면 속효성 β2 수용체 작용제(salbutamol, terbutaline 및 formoterol)의 사용을 줄일 수 있습니까?
• FeNO 측정을 사용하면 천식 치료를 위한 약물의 총 비용을 줄일 수 있습니까?

이 연구는 더 확실한 천식 진단, 더 나은 치료 순응도 및 더 최적화된 항염증 치료로 이어질 수 있습니다. 연구가 1차 진료에서 정기적인 임상 실습을 하는 천식 환자에게 긍정적인 효과를 나타낼 수 있다면, 그 결과는 천식 환자 치료에 대한 변경된 국가 권장 사항으로 이어질 수 있습니다(Swedish National Board of Health and Wellfare).

작업 계획 연구 설계: 이 연구는 실제 클러스터 무작위 개입 연구로 고안되었습니다. 의료 기록 시스템 TakeCare를 사용하고 인증된 천식/COPD 시설을 갖춘 최소 7,000명의 환자가 등록된 스톡홀름 카운티 내의 의료 센터가 연구에 참여할 수 있습니다. 적격 의료 센터는 정기적으로 데이터를 Swedish National Airway Register로 전송해야 합니다. 이 응용 프로그램의 연구에 대한 검정력 계산은 악화 빈도를 주요 결과 측정으로 사용하는 NOAK 연구를 기반으로 합니다. 암당 6개의 클러스터가 있는 시험에서 총 최소 샘플 크기는 80% 검정력(알파=0.05)을 얻기 위해 636(클러스터당 평균 53명의 환자)으로 결정되었습니다. 악화율의 10% 단위 감소를 감지합니다. 참여하는 의료 센터는 두 개의 동일한 크기의 그룹, 하나의 개입 그룹과 하나의 통제 그룹으로 무작위 배정되어 2년 동안 추적될 것입니다.

개입: 개입 그룹의 의료 센터에서 의사, 간호사 및 기타 직원은 FeNO가 무엇인지, FeNO 측정이 수행되는 방법, 항염 치료를 안내하기 위해 FeNO 값을 해석하고 사용하는 방법에 대해 2시간 교육을 받습니다. . 성별, 연령 및 키에 따라 개별 조정하여 값이 상승했는지 여부를 결정하는 데 도움이 되는 웹 기반 FeNO 해석 보조 도구가 제공됩니다. 우리는 이전에 Global Lung Function Initiative[16]와 유사한 Lambda-Mu-Sigma 모델을 사용하여 참조 방정식을 개발할 수 있음을 보여주었습니다. The FeNO Interpretation Aid에서는 미국(NHANES)과 스웨덴의 데이터를 모두 사용합니다. 평가 및 질문의 기회를 제공하기 위해 교육 후 한 달 동안 약 1시간 정도의 후속 회의를 계획하고 있습니다. 대조군의 의료 센터는 평소처럼 천식 환자를 계속 돌볼 것입니다.

개입 그룹의 환자에 대해 연구는 천식 관련 의료 센터 방문과 관련하여 천식/COPD 간호사를 위해 FeNO 측정을 수행해야 함을 의미합니다. FeNO 측정에는 최대 흡입 후 FeNO 측정 장치로 10초 동안 고르게 내쉬는 과정이 포함됩니다. 결과는 약 1분 후에 디스플레이에 표시됩니다. 천식/COPD 간호사는 FeNO 측정 결과를 환자의 의료 기록에 입력합니다. 그런 다음 치료 의사는 결과를 평가하고 항염증 치료에 대한 변경 사항을 결정할 수 있습니다.

데이터 수집: 윤리위원회의 승인과 각 센터 관리자의 서면 승인이 필요합니다. 천식/COPD 간호사는 데이터 수집 프로그램 MedRave4를 사용하여 의료 센터의 의료 기록 시스템 TakeCare에서 아래 1-6 항목에 따라 1년 및 2년 후 의료 기록 데이터를 추출합니다. 수집된 데이터는 천식/COPD 간호사 컴퓨터의 Excel로 내보내지고 모든 개인 데이터는 삭제됩니다.

1. 작년에 천식 진단을 받은 18세 이상의 환자 수와 성별 및 연령.
2. 기록된 악화 진단 수.
3. 천식 조절 테스트 질문지의 포인트.
4. 폐활량계 결과(FEV1(리터 단위 및 예상 값의 백분율)).
5. 수행된 FeNO 측정 결과(활성 중심).

약물 사용 및 비용을 계산하기 위한 조제된 처방에 대한 데이터는 포털 Janusinfo(www.janusinfo.se)를 통해 온라인으로 액세스할 수 있는 후속 포털 GUPS를 통해 의료 센터 수준에서 수집됩니다. 약물 통계에서. GUPS 시스템 소유자와 의료 센터 관리자의 승인을 통해 개별 의료 센터에 대한 데이터를 수집할 수 있습니다. 이러한 데이터는 이른바 VAL 데이터베이스를 사용하여 진단에 연결할 수 있으며, 이를 위해 스톡홀름 지역의 약물 및 치료 위원회의 지원을 받을 수 있습니다. Swedish National Airway Register에서 다음 변수가 수집됩니다. 검사 날짜, 성별, 연령, 천식 진단(연도), 알레르기 진단(연도), 신장, 체중, 체질량 지수, 흡연 습관, 폐활량 측정, 천식 수 지난 12개월간 악화, 지난 12개월간 천식으로 인한 입원 수, 천식 교육을 받은 환자, 천식 조절 테스트 점수, 천식 중증도, FeNO 값, 객관적인 알레르기 검사(연도), 호흡기 알레르기, 천식 또는 알레르기 약물 범주 및 기타 알레르기 징후 . 나열된 환자 수, 수술 형태, 천식/COPD 시설, 추가 교육 및 사회 인구 통계와 같은 의료 센터에 대한 설명 데이터는 천식/COPD 간호사와의 인터뷰를 통해 수집됩니다. 그런 다음 분석 및 통계 처리를 수행할 수 있습니다.

참조

1. Miljöhälsorapport 2013. , Institutet för miljömedicin KI에서. 2013. 피. ki.se/sites/default/files/mhr2013.pdf.
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3. Stallberg B, Lisspers K, Hasselgren M, Janson C, Johansson G, Svardsudd K, 스웨덴 1차 진료에서의 천식 통제: 2001년과 2005년 사이의 비교. 프림케어 레스피르제이, 2009. 18(4): 279-86.
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