Ensaio Randomizado por Agrupamento de Asma FeNO (CRAFT)

Ensaio Randomizado por Agrupamento de Asma FeNO (CRAFT)

Efeito clínico da medição de FeNO para tratamento de asma na atenção primária: um estudo controlado randomizado por clusters do mundo real

Jörgen Syk, Hanna Sandelowsky, Björn Stridh, Kjell Alving

Visão geral do campo

A prevalência da asma aumentou nas últimas décadas e parece estar aumentando entre as crianças na Suécia também no século XXI. Um estudo realizado pelo Instituto de Medicina Ambiental do Instituto Karolinska, em colaboração com o Conselho Nacional de Saúde e Bem-Estar, mostrou que a prevalência de asma diagnosticada por médicos aumentou entre os anos de 2003 e 2011: de 6,1% para 9,5% em quatro -anos e de 6,4% para 8,9% entre os de doze anos [1]. Isso provavelmente indica um aumento contínuo da prevalência de asma também entre a população adulta. A razão para o aumento de alergia e asma provavelmente é multifatorial e, portanto, difícil de neutralizar em nível social. Em vez disso, os cuidados de saúde devem ser desenvolvidos para diagnosticar e tratar com eficácia o número crescente de pacientes.

No início dos anos 2000, grande esperança foi colocada em inaladores combinados (corticosteroide + agonista beta-2 de ação prolongada) no tratamento da asma, e a prescrição destes aumentou dramaticamente. No entanto, estudos mostraram que a proporção de pacientes com asma controlada não aumentou após a introdução desses inaladores [2, 3], enquanto os custos com medicamentos para asma aumentaram drasticamente. Nos últimos dez anos, foi identificada a necessidade de uma melhor caracterização dos pacientes com sintomas de asma, uma vez que a doença asmática é heterogênea e também varia ao longo do tempo. Particular interesse tem sido levantado em biomarcadores como a fração exalada de óxido nítrico, FeNO e níveis de eosinófilos no sangue (B-Eos) [4-6].

Atualmente, FeNO é o biomarcador clínico de asma mais comumente usado, embora o método não esteja estabelecido na atenção primária sueca. No entanto, a autoridade britânica NICE (National Institute of Health and Care Excellence) afirma, em suas diretrizes sobre asma de 2017, que o FeNO deve ser usado no diagnóstico de asma e no acompanhamento do tratamento de pacientes com sintomas remanescentes, apesar do tratamento com corticosteroides inalatórios (ICS ) [7]. A FeNO é um marcador de inflamação tipo 2 nas vias aéreas, mais especificamente de mecanismos induzidos por interleucina (IL)-4 e IL-13. O dupilumabe, um medicamento biológico que bloqueia o efeito da IL-4/IL-13, foi recentemente aprovado na UE como tratamento de manutenção adicional na asma grave, mas apenas para pacientes com inflamação tipo 2 persistente detectável, ou seja, FeNO elevado e/ou B-Eos.

A FeNO, ao contrário da B-Eos, correlaciona-se fortemente com o grau de hiper-reatividade à metacolina e ao manitol [8], e a FeNO elevada é um preditor confiável da resposta clínica ao uso de CI [9]. A FeNO geralmente diminui com o uso de CI, exceto em casos de alta exposição ao alérgeno [10, 11]. O valor da FeNO pode, portanto, ser um ponto de partida muito bom no diálogo entre um médico e um paciente sobre a adesão ao tratamento e aspectos ambientais, como a exposição a animais de estimação peludos.

Resultados preliminares

Nossa aplicação é precedida por muitos anos de atividade de pesquisa dentro do grupo pelo grupo. Iniciamos com um estudo piloto em uma unidade básica de saúde para testar um algoritmo de tratamento guiado pelos valores da FeNO. Pudemos mostrar que a FeNO cai para níveis normais após o aumento do uso de CI, desde que a exposição ao alérgeno não seja muito alta [11].

Fortalecidos por esses resultados, passamos para um estudo multicêntrico (NOAK) na atenção primária, com o Conselho do Condado de Estocolmo como o principal financiador [12]. Neste estudo, 187 pacientes adultos com asma alérgica foram randomizados para um grupo ativo (tratamento guiado por FeNO) ou um grupo controle (cuidados habituais, principalmente baseados em diretrizes) em 17 centros de saúde no centro e sul da Suécia. Os pacientes foram acompanhados por 12 meses, com 5 visitas ao seu centro de saúde. O tratamento foi intensificado da mesma forma em ambos os grupos e incluiu CI e antileucotrienos. Neste estudo, pudemos mostrar uma melhora significativamente maior do controle da asma (Juniper Asthma Control Questionnaire) e uma diminuição no número de exacerbações moderadamente graves no grupo guiado por FeNO em comparação com o grupo controle, sem qualquer aumento na média de uso de drogas . Internacionalmente, vários estudos semelhantes foram realizados e meta-análises, incluindo o estudo NOAK no lado adulto, mostraram um efeito significativamente melhor nas exacerbações da asma com tratamento guiado por FeNO, tanto em crianças quanto em adultos [13]. No entanto, nosso estudo é o único até agora realizado na atenção primária. Além disso, em uma análise post hoc do estudo NOAK, também pudemos mostrar que os níveis de IgE total e anticorpos IgE contra, por exemplo, animais de estimação peludos, diminuíram ao longo de 12 meses com tratamento otimizado [14]. A diminuição de IgE correlacionou-se com a diminuição de FeNO e com melhor controle da asma e qualidade de vida relacionada à asma.

Conforme indicado acima, a FeNO pode fornecer informações importantes ao médico sobre a adesão do paciente ao tratamento e possíveis efeitos da exposição ao alérgeno. Além disso, relatar o valor da FeNO ao paciente pode aumentar a conscientização do paciente sobre sua doença, possivelmente levando a uma mudança de comportamento. Esses são aspectos das medições de FeNO que não podem ser capturados em um estudo randomizado e controlado, como o estudo NOAK descrito acima. Portanto, agora estamos planejando um estudo controlado, randomizado e agrupado no mundo real na atenção primária à saúde, para poder capturar também esses aspectos das medições de FeNO. Apenas um estudo anterior teve como objetivo tal desenho de estudo [15]. No entanto, devido à falta de clínicas de alergia sem tratamento prévio com FeNO na área, a verdadeira randomização por cluster não pôde ser realizada, levando a um viés de linha de base, e o estudo foi parcialmente negativo. No Condado de Estocolmo, isso não constituirá um problema, já que nenhum centro de cuidados primários de saúde usa atualmente medições de FeNO nessa região.

Objetivo O objetivo geral deste estudo randomizado em cluster do mundo real é investigar se o uso de medições de FeNO na atenção primária, para orientar o tratamento antiinflamatório, pode melhorar o resultado do tratamento e o cuidado de pacientes adultos com asma.

Questões de pesquisa Todas as questões de pesquisa referem-se ao uso das medidas de FeNO na atenção primária para monitoramento do tratamento anti-inflamatório em indivíduos com idade ≥ 18 anos com asma/suspeita de asma.

Questão de pesquisa primária

- O uso de medidas de FeNO pode diminuir o número de exacerbações?

Questões secundárias de pesquisa

• O uso de medições de FeNO pode melhorar o controle da asma medido usando o questionário Asthma Control Test (ACT)?
• O uso de medidas de FeNO pode melhorar a função pulmonar, medida por espirometria, em relação ao VEF1 (volume expiratório forçado em um segundo) e VEF1 em percentual do esperado (valores de referência de Hedenström)?
• O uso de medições de FeNO pode diminuir o uso de agonistas de receptores β2 de ação curta (salbutamol, terbutalina e formoterol)?
• O uso de medições de FeNO pode diminuir o custo total de medicamentos para tratamento de asma?

O estudo pode levar a diagnósticos de asma mais seguros, melhor adesão ao tratamento e tratamento anti-inflamatório mais otimizado. Se o estudo puder indicar efeitos positivos para pacientes com asma na prática clínica regular na atenção primária, os resultados podem levar a mudanças nas recomendações nacionais sobre cuidados com pacientes com asma (Conselho Nacional Sueco de Saúde e Bem-Estar).

Plano de trabalho Desenho do estudo: O estudo é planejado como um estudo de intervenção randomizado em cluster do mundo real. Centros de saúde no Condado de Estocolmo com pelo menos 7.000 pacientes listados, que usam o sistema de registros médicos TakeCare e possuem instalações certificadas para asma/DPOC, podem participar do estudo. Os centros de saúde elegíveis também devem transferir dados rotineiramente para o Registro Nacional de Vias Aéreas da Suécia. O cálculo de poder para o estudo neste aplicativo é baseado no estudo NOAK, com frequência de exacerbação como medida de resultado primário. Em um estudo com 6 clusters por braço, o tamanho mínimo total da amostra foi determinado em 636 (em média 53 pacientes por cluster), para obter 80% de poder (alfa = 0,05), e detectar uma redução unitária de 10% na taxa de exacerbação. Os centros de saúde participantes serão randomizados em dois grupos de tamanho igual, um grupo de intervenção e um grupo de controle, e serão acompanhados por dois anos.

Intervenção: Médicos, enfermeiros e outros funcionários dos centros de saúde no grupo de intervenção receberão uma educação de duas horas sobre o que é FeNO, como uma medição de FeNO é realizada e como os valores de FeNO podem ser interpretados e usados ​​para orientar o tratamento anti-inflamatório . Será fornecido um auxílio de interpretação de FeNO baseado na web para ajudar a determinar se um valor é elevado ou não, com adaptação individual baseada em sexo, idade e altura. Mostramos anteriormente que as equações de referência podem ser desenvolvidas usando modelos Lambda-Mu-Sigma, semelhantes ao Global Lung Function Initiative [16]. No FeNO Interpretation Aid, usaremos dados dos EUA (NHANES) e da Suécia. Uma reunião de acompanhamento, com aproximadamente uma hora de duração, está prevista para um mês após a formação, para permitir a avaliação e proporcionar a oportunidade de fazer perguntas. Os centros de saúde do grupo de controle continuarão a cuidar de seus pacientes com asma como de costume.

Para os doentes do grupo de intervenção, o estudo implica que terão de realizar uma medição de FeNO para o enfermeiro de asma/DPOC no âmbito de uma visita por asma ao centro de saúde, quando tal for considerado justificado. Uma medição de FeNO envolve uma inspiração máxima, seguida por uma expiração uniforme por dez segundos em um dispositivo de medição de FeNO. Os resultados são mostrados em um display após cerca de um minuto. A enfermeira de asma/DPOC registra o resultado de uma medição de FeNO no prontuário do paciente. O médico assistente pode então avaliar o resultado e decidir sobre qualquer alteração no tratamento anti-inflamatório.

Coleta de dados: A aprovação do conselho de ética e a aprovação por escrito do gerente de cada centro são necessárias. Os enfermeiros de asma/DPOC extraem os dados dos prontuários após um e dois anos, de acordo com os itens 1 a 6 abaixo, do sistema de prontuários dos centros de saúde TakeCare usando o programa de coleta de dados MedRave4. Os dados recolhidos são exportados para Excel nos computadores dos enfermeiros de asma/DPOC e todos os dados pessoais são apagados.

1. Número de pacientes com idade ≥ 18 anos com diagnóstico de asma no último ano, sexo e idade.
2. Número de diagnósticos de exacerbação registrados.
3. Pontos no questionário do Asthma Control Test.
4. Resultados da espirometria (FEV1 em litros e em percentagem do valor esperado).
5. Resultados das medições de FeNO realizadas (centros ativos).

Os dados sobre as prescrições preenchidas, para calcular o uso e os custos dos medicamentos, serão coletados no nível do centro de saúde por meio do portal de acompanhamento GUPS, que pode ser acessado on-line através do portal Janusinfo (www.janusinfo.se) sob estatísticas de drogas. Com a aprovação do proprietário do sistema GUPS e do gerente do centro de saúde, os dados de cada centro de saúde individual podem ser coletados. Esses dados podem ser conectados ao diagnóstico usando o chamado banco de dados VAL, para o qual podemos obter assistência do Comitê de Medicamentos e Terapêutica da Região de Estocolmo. Do Registro Nacional de Vias Aéreas da Suécia, as seguintes variáveis ​​serão coletadas: Data do exame, Sexo, Idade, Diagnóstico de asma (ano), Diagnóstico de alergia (ano), Altura, Peso, Índice de Massa Corporal, Hábitos de fumar, Medidas de espirometria, Número de asma exacerbações nos últimos 12 meses, número de hospitalizações por asma nos últimos 12 meses, educação em asma recebida, pontuação no teste de controle da asma, gravidade da asma, valor de FeNO, teste objetivo de alergia (ano), alergia respiratória, categorias de medicamentos para asma ou alergia e outras manifestações alérgicas . Dados descritivos sobre os centros de saúde, como número de pacientes listados, forma operatória, instalações para asma/DPOC, educação continuada e dados sociodemográficos, são coletados por meio de entrevistas com enfermeiras de asma/DPOC. Depois disso, análises e processamento estatístico podem ser realizados.

Referências

1. Miljöhälsorapport 2013. , em Institutet för miljömedicin KI. 2013. pág. ki.se/sites/default/files/mhr2013.pdf.
2. Nathan RA, Meltzer EO, ​​Blaiss MS, Murphy KR, Doherty DE e Stoloff SW, Comparação das pesquisas Asthma in America e Asthma Insight and Management: a carga e os cuidados com a asma melhoraram nos Estados Unidos entre 1998 e 2009? Allergy Asthma Proc, 2012. 33 (1): 65-76.
3. Stallberg B, Lisspers K, Hasselgren M, Janson C, Johansson G e Svardsudd K, Controle da asma na atenção primária na Suécia: uma comparação entre 2001 e 2005. Prim Care Respir J, 2009. 18 (4): 279-86.
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16. Jacinto T, Amaral R, Malinovschi A, Janson C, Fonseca J e Alving K, Limites de referência de NO exalado em uma grande amostra populacional usando o método Lambda-Mu-Sigma. J Appl Physiol (1985), 2018. 125 (5): 1620-1626.