Cluster-Randomized Astma FeNO Trial (CRAFT)

Cluster-Randomized Astma FeNO Trial (CRAFT)

Klinisk effekt av FeNO-måling for astmabehandling i primærhelsetjenesten: En virkelig klynge-randomisert kontrollert studie

Jörgen Syk, Hanna Sandelowsky, Björn Stridh, Kjell Alving

Oversikt over feltet

Forekomsten av astma har økt de siste tiårene og ser ut til å øke blant barn i Sverige også i det 21. århundre. En studie utført av Institutt for miljømedisin ved Karolinska Institutet, i samarbeid med Socialstyrelsen, viste at forekomsten av legediagnostisert astma økte mellom årene 2003 og 2011: fra 6,1 % til 9,5 % blant fire -åringer og fra 6,4 % til 8,9 % blant tolvåringer [1]. Dette varsler sannsynligvis en fortsatt økning av astmaprevalensen også blant den voksne befolkningen. Årsaken til økningen av allergi og astma er sannsynligvis multifaktoriell og derfor vanskelig å motvirke på samfunnsnivå. I stedet må helsevesenet utvikles for å effektivt diagnostisere og behandle det økende antallet pasienter.

Tidlig på 2000-tallet ble det satt stort håp i kombinasjonsinhalatorer (kortikosteroid + langtidsvirkende beta-2-agonist) innen astmabehandling, og forskrivningen av disse økte dramatisk. Studier har imidlertid vist at andelen pasienter med kontrollert astma ikke har økt etter introduksjonen av slike inhalatorer [2, 3], mens kostnadene for astmamedisiner i stedet har økt drastisk. I løpet av de siste ti årene har det blitt identifisert behov for bedre karakterisering av pasienter med astmasymptomer, da astmasykdommen er heterogen og også varierer over tid. Spesiell interesse har blitt reist i biomarkører som fraksjon av utåndet nitrogenoksid, FeNO og blod eosinofilnivåer (B-Eos) [4-6].

For tiden er FeNO den mest brukte kliniske biomarkøren for astma, selv om metoden ikke er etablert i svensk primærhelsetjeneste. Den britiske myndigheten NICE (National Institute of Health and Care Excellence) uttaler imidlertid i sine retningslinjer for astma fra 2017 at FeNO bør brukes ved astmadiagnostisering og i behandlingsoppfølging av pasienter med gjenværende symptomer til tross for behandling med inhalerte kortikosteroider (ICS). ) [7]. FeNO er ​​en markør for type-2 betennelse i luftveiene, mer spesifikt av mekanismer indusert av interleukin (IL)-4 og IL-13. Dupilumab, et biologisk medikament som blokkerer effekten av IL-4/IL-13, har nylig blitt godkjent i EU som tilleggsvedlikeholdsbehandling ved alvorlig astma, men kun for pasienter med påviselig vedvarende type-2 betennelse, dvs. forhøyet FeNO og/eller B-Eos.

FeNO, i motsetning til B-Eos, korrelerer sterkt med graden av hyperreaktivitet overfor metakolin og mannitol [8], og forhøyet FeNO er ​​en pålitelig prediktor for klinisk respons på bruk av ICS [9]. FeNO reduseres vanligvis ved bruk av ICS, bortsett fra ved høy allergeneksponering [10, 11]. FeNO-verdien kan dermed være et meget godt utgangspunkt i dialogen mellom en lege og en pasient om behandlingsetterlevelse og miljøaspekter, som eksponering for pelsede kjæledyr.

Foreløpige resultater

Vår søknad er innledet av mange års forskningsaktivitet innen feltet av konsernet. Vi begynte med en pilotstudie ved et primærhelsesenter for å teste en behandlingsalgoritme styrt av FeNO-verdier. Vi kunne vise at FeNO synker til normale nivåer etter økt bruk av ICS, så lenge allergeneksponeringen ikke er for høy [11].

Styrket av disse resultatene gikk vi videre til en multisenterstudie (NOAK) innen primærhelsetjenesten, med Stockholms läns landsting som hovedfinansiør [12]. I denne studien ble 187 voksne pasienter med allergisk astma randomisert til en aktiv gruppe (FeNO-veiledet behandling) eller en kontrollgruppe (vanlig pleie, hovedsakelig veiledningsbasert) ved 17 helsesentre i Midt- og Sør-Sverige. Pasientene ble fulgt i 12 måneder, med 5 besøk til deres helsestasjon. Behandlingen ble trappet opp på samme måte i begge gruppene og inkluderte ICS og anti-leukotriener. I denne studien kunne vi vise en betydelig større forbedring av astmakontroll (Juniper Asthma Control Questionnaire) og en reduksjon i antall moderat alvorlige eksacerbasjoner i den FeNO-veiledede gruppen sammenlignet med kontrollgruppen, uten noen økning i gjennomsnittlig legemiddelbruk . Internasjonalt er det utført flere lignende studier, og metaanalyser, inkludert NOAK-studien på voksensiden, har vist signifikant bedre effekt på astmaforverringer med FeNO-veiledet behandling, både hos barn og voksne [13]. Vår studie er imidlertid den eneste som så langt er utført innen primærhelsetjenesten. Videre kunne vi i en post hoc-analyse av NOAK-studien også vise at nivåene av totale IgE- og IgE-antistoffer mot for eksempel pelsede kjæledyr gikk ned i løpet av 12 måneder med optimalisert behandling [14]. Reduksjonen av IgE korrelerte med reduksjon av FeNO, og med forbedret astmakontroll og astma-relatert livskvalitet.

Som indikert ovenfor kan FeNO gi viktig informasjon til legen om pasientens behandlingsoverholdelse og mulige effekter av allergeneksponering. Videre kan rapportering av FeNO-verdien til pasienten øke pasientens bevissthet om hans/hennes sykdom, og muligens føre til endring i atferd. Dette er aspekter ved FeNO-målinger som ikke kan fanges opp i en randomisert, kontrollert studie som NOAK-studien beskrevet ovenfor. Derfor planlegger vi nå en virkelig klynge-randomisert, kontrollert studie innen primærhelsetjenesten, for å kunne fange opp også disse aspektene ved FeNO-målinger. Kun én tidligere studie har tatt sikte på slik studiedesign [15]. På grunn av mangelen på FeNO-naive allergiklinikker i området, kunne imidlertid ikke ekte klynge-randomisering gjøres, noe som førte til baseline-bias, og studien var delvis negativ. I Stockholms län vil dette ikke utgjøre et problem siden ingen enkelt primærhelsestasjon bruker FeNO-målinger i dag i denne regionen.

Mål Det overordnede målet med denne virkelige, klynge-randomiserte studien er å undersøke om bruk av FeNO-målinger i primærhelsetjenesten, for å veilede antiinflammatorisk behandling, kan forbedre behandlingsresultatet og omsorgen for voksne pasienter med astma.

Forskningsspørsmål Alle forskningsspørsmål relaterer seg til bruk av FeNO-målinger i primærhelsetjenesten for overvåking av antiinflammatorisk behandling hos personer i alderen ≥ 18 år med astma/mistanke om astma.

Primært forskningsspørsmål

- Kan bruk av FeNO-målinger redusere antall eksaserbasjoner?

Sekundære forskningsspørsmål

• Kan bruk av FeNO-målinger forbedre astmakontrollen målt ved hjelp av spørreskjemaet Astmakontrolltest (ACT)?
• Kan bruk av FeNO-målinger forbedre lungefunksjonen, målt ved hjelp av spirometri, når det gjelder FEV1 (forsert ekspirasjonsvolum på ett sekund) og FEV1 i prosent av forventet (referanseverdier fra Hedenström)?
• Kan bruk av FeNO-målinger redusere bruken av korttidsvirkende β2-reseptoragonister (salbutamol, terbutalin og formoterol)?
• Kan bruk av FeNO-målinger redusere totalkostnaden for legemidler for astmabehandling?

Studien kan føre til sikrere astmadiagnoser, bedre behandlingsoverholdelse og mer optimalisert anti-inflammatorisk behandling. Dersom studien kan indikere positive effekter for pasienter med astma i vanlig klinisk praksis i primærhelsetjenesten, kan resultatene føre til endrede nasjonale anbefalinger om astmapasientbehandling (Svenska Socialstyrelsen).

Arbeidsplan Studiedesign: Studien er utviklet som en virkelig klynge randomisert intervensjonsstudie. Helsesentre i Stockholms län med minst 7000 listeførte pasienter, som bruker journalsystemet TakeCare og har et sertifisert astma/KOLS-anlegg, kan delta i studien. Kvalifiserte helsesentre bør også rutinemessig overføre data til det svenske nasjonale luftveisregisteret. Effektberegningen for studien i denne søknaden er basert på NOAK-studien, med eksacerbasjonsfrekvens som primært utfallsmål. I en studie med 6 klynger per arm ble den totale minste prøvestørrelsen bestemt til å være 636 (i gjennomsnitt 53 pasienter per klynge), for å oppnå 80 % kraft (alfa=0,05), og for å oppdage en 10 prosent enhetsreduksjon i eksacerbasjonsraten. De deltakende helsestasjonene vil bli randomisert til to like store grupper, en intervensjonsgruppe og en kontrollgruppe, og følges i to år.

Intervensjon: Leger, sykepleiere og annet personale ved helsestasjonene i intervensjonsgruppen vil få en to timers opplæring om hva FeNO er, hvordan en FeNO-måling utføres, og hvordan FeNO-verdier kan tolkes og brukes til å veilede antiinflammatorisk behandling. . Et nettbasert FeNO-tolkehjelpemiddel for å avgjøre om en verdi er forhøyet eller ikke, med individuell skreddersøm basert på kjønn, alder og høyde, vil bli gitt. Vi har tidligere vist at referanseligninger kan utvikles ved hjelp av Lambda-Mu-Sigma-modeller, tilsvarende Global Lung Function Initiative [16]. I The FeNO Interpretation Aid vil vi bruke data fra både USA (NHANES) og Sverige. Det planlegges et oppfølgingsmøte på ca. én time i én måned etter utdanningen, for å muliggjøre evaluering og gi mulighet til å stille spørsmål. Helsestasjonene i kontrollgruppen vil fortsette å ta vare på sine astmapasienter som vanlig.

For pasientene i intervensjonsgruppen innebærer studien at de vil måtte foreta en FeNO-måling for astma/KOLS-sykepleier i forbindelse med et astma-relatert besøk på helsestasjonen, når dette anses forsvarlig. En FeNO-måling innebærer en maksimal innånding, etterfulgt av en jevn utånding i ti sekunder inn i et FeNO-måleapparat. Resultatene vises på en skjerm etter omtrent ett minutt. Astma/KOLS-sykepleieren fører resultatet av en FeNO-måling inn i pasientens journal. Den behandlende legen kan deretter vurdere resultatet og ta stilling til en eventuell endring av den antiinflammatoriske behandlingen.

Datainnsamling: Det kreves godkjenning fra etikkstyret og skriftlig godkjenning fra hvert senters leder. Astma/KOLS-sykepleierne henter journaldata etter ett og to år, i henhold til punkt 1-6 nedenfor, fra helsestasjonenes journalsystem TakeCare ved hjelp av datainnsamlingsprogrammet MedRave4. Dataene som samles inn eksporteres til Excel på astma/KOLS-sykepleiernes datamaskiner og alle personopplysninger slettes.

1. Antall pasienter i alderen ≥ 18 år, med astmadiagnose det siste året, pluss kjønn og alder.
2. Antall registrerte eksacerbasjonsdiagnoser.
3. Poeng på spørreskjemaet for astmakontrolltest.
4. Spirometriresultater (FEV1 i liter og i prosent av forventet verdi).
5. Resultater av FeNO-målinger utført (aktive sentre).

Data om utfylte resepter, for å beregne legemiddelbruk og kostnader, vil bli samlet inn på helsestasjonsnivå gjennom oppfølgingsportalen GUPS, som kan nås online gjennom portalen Janusinfo (www.janusinfo.se) under narkotikastatistikk. Med godkjenning av GUPS-systemeier og helsestasjonens leder kan data for hver enkelt helsestasjon samles inn. Disse dataene kan kobles til diagnose ved hjelp av den såkalte VAL-databasen, som vi kan få bistand til fra Legemiddel- og terapikomiteen i Region Stockholm. Fra det svenske luftveisregisteret vil følgende variabler bli samlet inn: Dato for undersøkelse, Kjønn, Alder, Astmadiagnose (år), Allergidiagnose (år), Høyde, Vekt, Kroppsmasseindeks, Røykvaner, Spirometrimål, Antall astma eksacerbasjoner siste 12 måneder, Antall sykehusinnleggelser på grunn av astma siste 12 måneder, Mottatt astmaundervisning for pasienter, Astmakontrolltestscore, Astmaalvorlighetsgrad, FeNO-verdi, Objektiv allergitesting (år), Respiratorisk allergi, Astma- eller Allergimedisinkategorier og andre allergimanifestasjoner . Beskrivende data om helsestasjonene, som antall listeførte pasienter, operasjonsform, astma/KOLS-tilbud, videreutdanning og sosiodemografi, samles inn gjennom intervju med astma/KOLS-sykepleierne. Etter dette kan analyser og statistisk bearbeiding utføres.

Referanser

1. Miljöhälsorapport 2013. , i Institutt for miljømedicin KI. 2013. s. ki.se/sites/default/files/mhr2013.pdf.
2. Nathan RA, Meltzer EO, ​​Blaiss MS, Murphy KR, Doherty DE og Stoloff SW, Comparison of the Asthma in America and Asthma Insight and Management surveys: ble astmabelastningen og omsorgen bedre i USA mellom 1998 og 2009? Allergy Asthma Proc, 2012. 33 (1): 65-76.
3. Stallberg B, Lisspers K, Hasselgren M, Janson C, Johansson G og Svardsudd K, Astmakontroll i primærhelsetjenesten i Sverige: en sammenligning mellom 2001 og 2005. Prim Care Respir J, 2009. 18 (4): 279-86.
4. Alving K, Weitzberg E og Lundberg JM, Økt mengde nitrogenoksid i utåndingsluft hos astmatikere. Eur Respir J, 1993. 6 (9): 1368-70.
5. Malinovschi A, Fonseca JA, Jacinto T, Alving K og Janson C, Utåndede nitrogenoksidnivåer og eosinofiltall i blodet assosieres uavhengig med hvesing og astmahendelser i emner i National Health and Nutrition Examination Survey. J Allergy Clin Immunol, 2013. 132 (4): 821-827 e5.
6. Pavord ID og Bafadhel M, Utåndet nitrogenoksid og blodeosinofili: uavhengige markører for risiko som kan forebygges. J Allergy Clin Immunol, 2013. 132 (4): 828-9.
7. Astma: diagnose, overvåking og behandling av kronisk astma. NICE-veiledning (British National Institute for Health and Care Excellence), 2016: https://www.nice.org.uk/guidance/ng80.
8. Sverrild A, Malinovschi A, Porsbjerg C, Backer V og Alving K, Forutsi luftveishyperreaktivitet mot mannitol ved å bruke utåndet nitrogenoksid i et uselektert utvalg av ungdom og unge voksne. Respir Med, 2013. 107 (1): 150-2.
9. Price DB, Buhl R, Chan A, Freeman D, Gardener E, Godley C, Gruffydd-Jones K, McGarvey L, Ohta K, Ryan D, Syk J, Tan NC, Tan T, Thomas M, Yang S, Konduru PR, Ngantcha M, d'Alcontres MS og Lapperre TS, Fraksjonert utåndet nitrogenoksid som en prediktor for respons på inhalerte kortikosteroider hos pasienter med uspesifikke luftveissymptomer og ubetydelig bronkodilatatorreversibilitet: en randomisert kontrollert studie. Lancet Respir Med, 2018. 6 (1): 29-39.
10. Nolte H, Pavord I, Backer V, Spector S, Shekar T, Gates D, Nair P og Hargreave F, Doseavhengig antiinflammatorisk effekt av inhalert mometasonfuroat/formoterol hos personer med astma. Respir Med, 2013. 107 (5): 656-64.
11. Syk J, Unden AL, og Alving K, Forholdet mellom utåndet nitrogenoksid og IgE-sensibilisering hos pasienter med astma: påvirkning av steroidbehandling. Clin Respir J, 2009. 3 (3): 143-51.
12. Syk J, Malinovschi A, Johansson G, Unden AL, Andreasson A, Lekander M og Alving K, Antiinflammatorisk behandling av atopisk astma guidet av utåndet nitrogenoksid: en randomisert, kontrollert studie. J Allergy Clin Immunol Pract, 2013. 1 (6): 639-48 e1-8.
13. Petsky HL, Cates CJ, Kew KM og Chang AB, Skreddersydd astmabehandling på eosinofile markører (utåndet nitrogenoksid eller sputum eosinofiler): en systematisk gjennomgang og meta-analyse. Thorax, 2018. 73 (12): 1110-1119.
14. Syk J, Malinovschi A, Borres MP, Unden AL, Andreasson A, Lekander M og Alving K, Parallelle reduksjoner av IgE og utåndet nitrogenoksid etter optimalisert antiinflammatorisk astmabehandling. Immun Inflamm Dis, 2016. 4 (2): 182-190.
15. Zeiger RS, Schatz M, Yang SJ og Chen W, Fractional Exhaled Nitric Oxide-Assisted Management of Uncontrolled Persistent Astma: A Real-World Prospective Observational Study. Perm J, 2019. 23.
16. Jacinto T, Amaral R, Malinovschi A, Janson C, Fonseca J og Alving K, Exhaled NO-referansegrenser i en stor populasjonsbasert prøve ved bruk av Lambda-Mu-Sigma-metoden. J Appl Physiol (1985), 2018. 125 (5): 1620-1626.