Кластерное рандомизированное исследование астмы FeNO (CRAFT)

Кластерное рандомизированное исследование астмы FeNO (CRAFT)

Клинический эффект измерения FeNO для лечения астмы в первичной медико-санитарной помощи: кластерное рандомизированное контролируемое исследование в реальном мире

Йорген Сик, Ханна Санделовски, Бьорн Стрид, Кьелл Алвинг

Обзор поля

Распространенность астмы увеличилась за последние десятилетия и, по-видимому, увеличивается среди детей в Швеции и в 21 веке. Исследование, проведенное Институтом экологической медицины при Каролинском институте в сотрудничестве с Национальным советом здравоохранения и социального обеспечения, показало, что распространенность астмы, диагностированной врачом, увеличилась в период с 2003 по 2011 год: с 6,1% до 9,5% среди четырех человек. -леток и от 6,4% до 8,9% среди двенадцатилетних [1]. Это, вероятно, предвещает продолжающийся рост распространенности астмы и среди взрослого населения. Причина роста аллергии и астмы, вероятно, является многофакторной, и поэтому ее трудно противодействовать на общественном уровне. Вместо этого необходимо развивать здравоохранение для эффективной диагностики и лечения растущего числа пациентов.

В начале 2000-х годов большие надежды возлагались на комбинированные ингаляторы (кортикостероид + бета-2-агонист длительного действия) при лечении астмы, и их назначение резко увеличилось. Однако исследования показали, что после внедрения таких ингаляторов доля больных с контролируемой астмой не увеличилась [2, 3], а затраты на лекарства от астмы резко возросли. В течение последних десяти лет была выявлена ​​необходимость в лучшей характеристике пациентов с симптомами астмы, поскольку заболевание астмой является гетерогенным, а также изменяется с течением времени. Особый интерес вызывают такие биомаркеры, как фракция оксида азота в выдыхаемом воздухе, FeNO и уровень эозинофилов в крови (B-Eos) [4-6].

В настоящее время FeNO является наиболее часто используемым клиническим биомаркером астмы, хотя этот метод не применяется в системе первичной медико-санитарной помощи Швеции. Тем не менее, британский орган NICE (Национальный институт здравоохранения и передового опыта) заявляет в своих рекомендациях по астме 2017 года, что FeNO следует использовать для диагностики астмы и последующего лечения пациентов с сохраняющимися симптомами, несмотря на лечение ингаляционными кортикостероидами (ИГКС). ) [7]. FeNO является маркером воспаления 2-го типа в дыхательных путях, в частности механизмов, индуцированных интерлейкином (ИЛ)-4 и ИЛ-13. Дупилумаб, биологический препарат, блокирующий действие ИЛ-4/ИЛ-13, недавно был одобрен в ЕС в качестве дополнительной поддерживающей терапии при тяжелой астме, но только для пациентов с обнаруживаемым персистирующим воспалением 2-го типа, то есть повышенным содержанием FeNO. и/или B-Eos.

FeNO, в отличие от B-Eos, сильно коррелирует со степенью гиперреактивности к метахолину и манниту [8], а повышенный FeNO является надежным предиктором клинического ответа на применение ICS [9]. FeNO обычно снижается при использовании ИКС, за исключением случаев высокой экспозиции аллергена [10, 11]. Таким образом, значение FeNO может быть очень хорошей отправной точкой в ​​диалоге между врачом и пациентом относительно приверженности лечению и аспектов окружающей среды, таких как воздействие пушистых домашних животных.

Предварительные результаты

Нашей заявке предшествует многолетняя исследовательская деятельность группы в этой области. Мы начали с пилотного исследования в центре первичной медико-санитарной помощи для проверки алгоритма лечения, основанного на значениях FeNO. Мы могли бы показать, что FeNO снижается до нормального уровня после увеличения использования ICS, если воздействие аллергена не слишком велико [11].

Воодушевленные этими результатами, мы перешли к многоцентровому исследованию (NOAK) в рамках первичной медико-санитарной помощи с Советом графства Стокгольм в качестве главного финансиста [12]. В этом исследовании 187 взрослых пациентов с аллергической астмой были рандомизированы в активную группу (лечение под контролем FeNO) или контрольную группу (обычный уход, в основном на основе рекомендаций) в 17 медицинских центрах в центральной и южной Швеции. Пациенты наблюдались в течение 12 месяцев с 5 визитами в медицинский центр. Лечение было усилено одинаково в обеих группах и включало ИГКС и антилейкотриеновые препараты. В этом исследовании мы смогли показать значительно большее улучшение контроля над астмой (опросник Juniper Asthma Control Questionnaire) и снижение количества умеренно тяжелых обострений в группе, получавшей FeNO, по сравнению с контрольной группой, без какого-либо увеличения среднего употребления наркотиков. . На международном уровне было проведено несколько подобных исследований, и метаанализы, в том числе исследование NOAK у взрослых, показали значительно лучший эффект на обострения астмы при лечении под контролем FeNO как у детей, так и у взрослых [13]. Однако наше исследование пока единственное, проведенное в рамках первичной медико-санитарной помощи. Кроме того, в ретроспективном анализе исследования NOAK мы также смогли показать, что уровни общего IgE и антител IgE, например, против пушистых домашних животных, снижались в течение 12 месяцев при оптимизированном лечении [14]. Снижение IgE коррелировало со снижением FeNO, улучшением контроля над астмой и качеством жизни, связанным с астмой.

Как указывалось выше, FeNO может предоставить врачу важную информацию о приверженности пациента лечению и возможных последствиях воздействия аллергена. Кроме того, сообщение пациенту значения FeNO может повысить осведомленность пациента о своем заболевании, что может привести к изменению поведения. Эти аспекты измерений FeNO не могут быть учтены в рандомизированном контролируемом исследовании, таком как исследование NOAK, описанное выше. Поэтому сейчас мы планируем провести кластерное рандомизированное контролируемое исследование в реальном мире в рамках первичной медико-санитарной помощи, чтобы иметь возможность уловить также эти аспекты измерений FeNO. Только одно предыдущее исследование было нацелено на такой дизайн исследования [15]. Однако из-за отсутствия в этом районе аллергологических клиник, ранее не получавших FeNO, нельзя было провести истинную кластерную рандомизацию, что привело к систематической ошибке исходного уровня, и исследование было частично отрицательным. В графстве Стокгольм это не будет проблемой, так как ни один центр первичной медико-санитарной помощи сегодня не использует измерения FeNO в этом регионе.

Цель Общая цель этого кластерного рандомизированного исследования в реальном мире — выяснить, может ли использование измерений FeNO в первичной медико-санитарной помощи для руководства противовоспалительной терапией улучшить результаты лечения и уход за взрослыми пациентами с астмой.

Вопросы исследования Все вопросы исследования касаются использования измерений FeNO в первичной медико-санитарной помощи для мониторинга противовоспалительного лечения у лиц в возрасте ≥ 18 лет с астмой/подозрением на астму.

Основной вопрос исследования

- Может ли использование измерений FeNO уменьшить количество обострений?

Второстепенные вопросы исследования

• Может ли использование измерений FeNO улучшить контроль над астмой по данным опросника Asthma Control Test (ACT)?
• Может ли использование измерений FeNO улучшить функцию легких, измеренную с помощью спирометрии, в отношении ОФВ1 (объем форсированного выдоха за одну секунду) и ОФВ1 в процентах от ожидаемого (эталонные значения по Hedenström)?
• Может ли использование измерений FeNO снизить использование агонистов β2-рецепторов короткого действия (сальбутамол, тербуталин и формотерол)?
• Может ли использование измерений FeNO снизить общую стоимость лекарств для лечения астмы?

Исследование может привести к более точным диагнозам астмы, лучшей приверженности лечению и более оптимизированному противовоспалительному лечению. Если исследование может указать на положительные эффекты для пациентов с астмой в обычной клинической практике в первичной медико-санитарной помощи, результаты могут привести к изменению национальных рекомендаций по уходу за пациентами с астмой (Шведский национальный совет здравоохранения и социального обеспечения).

План работы Дизайн исследования: исследование разработано как реальное кластерное рандомизированное интервенционное исследование. В исследовании могут принять участие медицинские центры округа Стокгольм, в которых зарегистрировано не менее 7000 пациентов, которые используют систему медицинской документации TakeCare и имеют сертифицированное учреждение по лечению астмы/ХОБЛ. Уполномоченные медицинские центры также должны на регулярной основе передавать данные в Шведский национальный реестр авиалиний. Расчет мощности для исследования в этом приложении основан на исследовании NOAK с частотой обострений в качестве основного критерия результата. В исследовании с 6 кластерами на группу общий минимальный размер выборки был определен равным 636 (в среднем 53 пациента на кластер), чтобы получить мощность 80% (альфа = 0,05). и выявить снижение частоты обострений на 10%. Участвующие медицинские центры будут случайным образом разделены на две группы одинакового размера, одну группу вмешательства и одну контрольную группу, и за ними будут наблюдать в течение двух лет.

Вмешательство: Врачи, медсестры и другой персонал в медицинских центрах в группе вмешательства получат двухчасовое обучение тому, что такое FeNO, как выполняется измерение FeNO, а также как значения FeNO можно интерпретировать и использовать для проведения противовоспалительного лечения. . Будет предоставлена ​​онлайн-помощь по интерпретации FeNO, которая поможет определить, повышено значение или нет, с индивидуальной адаптацией в зависимости от пола, возраста и роста. Ранее мы показали, что эталонные уравнения могут быть разработаны с использованием моделей Lambda-Mu-Sigma, аналогичных Global Lung Function Initiative [16]. В Пособии по интерпретации FeNO мы будем использовать данные как из США (NHANES), так и из Швеции. Последующая встреча продолжительностью примерно один час запланирована на один месяц после обучения, чтобы дать возможность оценить и задать вопросы. Медицинские центры в контрольной группе будут продолжать оказывать помощь пациентам с астмой в обычном режиме.

Для пациентов в группе вмешательства исследование означает, что они должны будут выполнить измерение FeNO для медсестры, работающей с астмой/ХОБЛ, в связи с посещением медицинского центра в связи с астмой, когда это будет сочтено оправданным. Измерение FeNO включает максимальный вдох, за которым следует равномерный выдох в течение десяти секунд в устройство для измерения FeNO. Результаты отображаются на дисплее примерно через одну минуту. Медсестра с астмой/ХОБЛ вносит результат измерения FeNO в медицинскую карту пациента. Затем лечащий врач может оценить результат и принять решение о любых изменениях противовоспалительного лечения.

Сбор данных: требуется одобрение совета по этике и письменное одобрение руководителя каждого центра. Медсестры с астмой/ХОБЛ извлекают данные медицинской документации через один и два года, в соответствии с пунктами 1-6 ниже, из системы медицинской документации медицинских центров TakeCare с помощью программы сбора данных MedRave4. Собранные данные экспортируются в Excel на компьютерах медсестер с астмой/ХОБЛ, и все личные данные удаляются.

1. Количество пациентов в возрасте ≥ 18 лет с диагнозом астмы за последний год, а также их пол и возраст.
2. Количество зарегистрированных диагнозов обострения.
3. Баллы в опроснике контроля астмы.
4. Результаты спирометрии (ОФВ1 в литрах и в процентах от ожидаемого значения).
5. Результаты выполненных измерений FeNO (активные центры).

Данные о выписанных рецептах для расчета потребления и затрат на лекарства будут собираться на уровне медицинского центра через портал для последующего наблюдения GUPS, доступ к которому можно получить в режиме онлайн через портал Janusinfo (www.janusinfo.se). по статистике наркотиков. С одобрения владельца системы GUPS и менеджера медицинского центра можно собирать данные для каждого отдельного медицинского центра. Эти данные можно связать с диагнозом, используя так называемую базу данных VAL, для чего мы можем получить помощь от Комитета по лекарствам и терапии в регионе Стокгольм. Из Шведского национального реестра авиалиний будут собраны следующие переменные: дата осмотра, пол, возраст, диагноз астмы (год), диагноз аллергии (год), рост, вес, индекс массы тела, привычки к курению, показатели спирометрии, количество случаев астмы. обострения за последние 12 месяцев, количество госпитализаций из-за астмы за последние 12 месяцев, получение пациентом информации об астме, оценка теста контроля астмы, тяжесть астмы, значение FeNO, объективное тестирование на аллергию (год), респираторная аллергия, категории лекарств от астмы или аллергии и другие проявления аллергии . Описательные данные о медицинских центрах, такие как количество зарегистрированных пациентов, операционная форма, учреждения по лечению астмы/ХОБЛ, дополнительное образование и социально-демографические данные, собираются посредством интервью с медсестрами, работающими с астмой/ХОБЛ. После этого можно проводить анализы и статистическую обработку.

Рекомендации

1. Miljöhälsorapport 2013. , в Институте медицинской медицины KI. 2013. п. ki.se/sites/default/files/mhr2013.pdf.
2. Натан Р.А., Мельцер Э.О., Блейсс М.С., Мерфи К.Р., Доэрти Д.Э. и Столофф С.В., Сравнение исследований астмы в Америке и Asthma Insight and Management: улучшилось ли бремя астмы и уход за ней в Соединенных Штатах в период с 1998 по 2009 год? Аллергия Астма Proc, 2012. 33 (1): 65-76.
3. Stallberg B, Lisspers K, Hasselgren M, Janson C, Johansson G и Svardsudd K, Борьба с астмой в первичной медико-санитарной помощи в Швеции: сравнение между 2001 и 2005 годами. Prim Care Respir J, 2009. 18 (4): 279-86.
4. Альвинг К., Вайцберг Э. и Лундберг Дж. М. Повышенное количество оксида азота в выдыхаемом воздухе у астматиков. Евр Респир Дж, 1993. 6 (9): 1368-70.
5. Малиновски А., Фонсека Дж. А., Хасинто Т., Алвинг К. и Янсон С. Уровни оксида азота в выдыхаемом воздухе и количество эозинофилов в крови независимо связаны с хрипами и астмой у субъектов Национального обследования здоровья и питания. J Allergy Clin Immunol, 2013. 132 (4): 821-827 e5.
6. Паворд И.Д. и Бафадель М. Выдыхаемый оксид азота и эозинофилия в крови: независимые маркеры предотвратимого риска. J Allergy Clin Immunol, 2013. 132 (4): 828-9.
7. Астма: диагностика, мониторинг и лечение хронической астмы. Руководство NICE (Британский национальный институт здравоохранения и передового опыта), 2016 г.: https://www.nice.org.uk/guidance/ng80.
8. Сверрильд А., Малиновски А., Порсбьерг С., Бакер В. и Алвинг К. Прогнозирование гиперреактивности дыхательных путей на маннит с использованием выдыхаемого оксида азота в неотобранной выборке подростков и молодых людей. Респир Мед, 2013. 107 (1): 150-2.
9. Прайс Д.Б., Бул Р., Чан А., Фримен Д., Гарденер Э., Годли С., Граффид-Джонс К., МакГарви Л., Охта К., Райан Д., Сик Дж., Тан Н.К., Тан Т., Томас М., Ян С., Кондуру П.Р., Ngantcha M, d'Alcontres MS и Lapperre TS, Фракционный выдыхаемый оксид азота как предиктор ответа на ингаляционные кортикостероиды у пациентов с неспецифическими респираторными симптомами и незначительной обратимостью бронхолитиков: рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет Респир Мед, 2018. 6 (1): 29-39.
10. Нолте Х., Паворд И., Бакер В., Спектор С., Шекар Т., Гейтс Д., Наир П. и Харгрив Ф. Дозозависимый противовоспалительный эффект ингаляционного мометазона фуроата/формотерола у пациентов с астмой. Респир Мед, 2013. 107 (5): 656-64.
11. Сик Дж., Унден А.Л. и Алвинг К. Взаимосвязь между выдыхаемым оксидом азота и сенсибилизацией IgE у пациентов с астмой: влияние лечения стероидами. Клин Респир Дж., 2009. 3 (3): 143-51.
12. Сик Дж., Малиновский А., Йоханссон Г., Унден А.Л., Андреассон А., Лекандер М. и Алвинг К. Противовоспалительное лечение атопической астмы под контролем выдыхаемого оксида азота: рандомизированное контролируемое исследование. J Allergy Clin Immunol Pract, 2013. 1 (6): 639-48 e1-8.
13. Petsky HL, Cates CJ, Kew KM и Chang AB, Адаптация лечения астмы к эозинофильным маркерам (выдыхаемый оксид азота или эозинофилы мокроты): систематический обзор и метаанализ. Торакс, 2018. 73 (12): 1110-1119.
14. Сик Дж., Малиновски А., Боррес М.П., ​​Унден А.Л., Андреассон А., Лекандер М. и Алвинг К. Параллельное снижение IgE и выдыхаемого оксида азота после оптимизированного противовоспалительного лечения астмы. Immun Inflamm Dis, 2016. 4 (2): 182-190.
15. Зейгер Р.С., Шац М., Ян С.Дж. и Чен В., Лечение неконтролируемой персистирующей астмы с помощью фракционного выдыхаемого оксида азота: проспективное обсервационное исследование в реальных условиях. Пермь Ж, 2019. 23.
16. Хасинто Т., Амарал Р., Малиновски А., Янсон С., Фонсека Дж. и Алвинг К. Референтные пределы выдыхаемого NO в большой популяционной выборке с использованием метода лямбда-мю-сигма. J Appl Physiol (1985), 2018. 125 (5): 1620-1626.