Klusteri-satunnaistettu Astma FeNO -koe (CRAFT)

Klusteri-satunnaistettu astman FeNO-koe (CRAFT)

FeNO-mittauksen kliininen vaikutus astman hoitoon perusterveydenhuollossa: todellisen maailman klusterisatunnaistettu kontrolloitu tutkimus

Jörgen Syk, Hanna Sandelowsky, Björn Stridh, Kjell Alving

Yleiskatsaus kenttään

Astman esiintyvyys on lisääntynyt viime vuosikymmeninä ja näyttää kasvavan lasten keskuudessa Ruotsissa myös 2000-luvulla. Karolinska-instituutin ympäristölääketieteen laitoksen yhteistyössä Terveys- ja hyvinvointihallituksen kanssa tekemä tutkimus osoitti, että lääkärin diagnosoiman astman esiintyvyys lisääntyi vuosien 2003 ja 2011 välillä: 6,1 prosentista 9,5 prosenttiin neljän joukossa. -vuotiaista ja 6,4 prosentista 8,9 prosenttiin 12-vuotiaista [1]. Tämä todennäköisesti ennakoi astman esiintyvyyden jatkuvaa lisääntymistä myös aikuisväestössä. Syy allergian ja astman lisääntymiseen on todennäköisesti monitekijäinen ja siksi vaikea torjua yhteiskunnallisella tasolla. Sen sijaan terveydenhuoltoa on kehitettävä, jotta yhä useammat potilaat diagnosoidaan ja hoidetaan tehokkaasti.

2000-luvun alussa pantiin suuria toiveita yhdistelmäinhalaattoreihin (kortikosteroidi + pitkävaikutteinen beeta-2-agonisti) astman hoidossa, ja niiden määrääminen lisääntyi dramaattisesti. Tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että hallinnassa olevaa astmaa sairastavien potilaiden osuus ei ole kasvanut tällaisten inhalaattoreiden käyttöönoton jälkeen [2, 3], kun taas astmalääkityksen kustannukset ovat sen sijaan nousseet rajusti. Viimeisen kymmenen vuoden aikana on havaittu tarve astmaoireista kärsivien potilaiden paremmalle karakterisoinnille, sillä astmasairaus on heterogeeninen ja vaihtelee myös ajan myötä. Erityistä kiinnostusta on herättänyt biomarkkerit, kuten uloshengitetyn typpioksidin osuus, FeNO ja veren eosinofiilitasot (B-Eos) [4-6].

Tällä hetkellä FeNO on astman yleisimmin käytetty kliininen biomarkkeri, vaikka menetelmää ei ole vakiintunut Ruotsin perusterveydenhuollossa. Ison-Britannian viranomainen NICE (National Institute of Health and Care Excellence) toteaa kuitenkin vuoden 2017 astmaa koskevissa ohjeissaan, että FeNO:ta tulisi käyttää astman diagnosoinnissa ja hoidon seurannassa potilailla, joilla on jäljellä oireita inhaloitavalla kortikosteroidihoidosta (ICS) huolimatta. ) [7]. FeNO on hengitysteiden tyypin 2 tulehduksen, tarkemmin sanottuna interleukiini (IL)-4:n ja IL-13:n indusoimien mekanismien, merkki. Dupilumabi, biologinen lääkeaine, joka estää IL-4/IL-13:n vaikutuksen, on äskettäin hyväksytty EU:ssa lisäylläpitohoidoksi vaikeassa astmassa, mutta vain potilaille, joilla on havaittavissa oleva jatkuva tyypin 2 tulehdus, eli kohonnut FeNO. ja/tai B-Eos.

FeNO, toisin kuin B-Eos, korreloi vahvasti ylireaktiivisuuden asteen kanssa metakoliiniin ja mannitoliin [8], ja kohonnut FeNO on luotettava kliinisen vasteen ennustaja ICS:n käyttöön [9]. FeNO yleensä vähenee ICS:n käytön myötä, paitsi tapauksissa, joissa allergeenialtistus on suuri [10, 11]. FeNO-arvo voi siten olla erittäin hyvä lähtökohta lääkärin ja potilaan väliselle dialogille hoitoon sitoutumisesta ja ympäristönäkökohdista, kuten altistumisesta turkiseläimille.

Alustavat tulokset

Hakemuksiamme edeltää ryhmän monivuotinen tutkimustoiminta alan sisällä. Aloitimme pilottitutkimuksella perusterveydenhuollon keskuksessa FeNO-arvojen ohjaaman hoitoalgoritmin testaamiseksi. Voisimme osoittaa, että FeNO laskee normaalille tasolle ICS:n lisääntyneen käytön seurauksena, kunhan allergeenialtistus ei ole liian korkea [11].

Näiden tulosten vahvistamana siirryimme perusterveydenhuollon monikeskustutkimukseen (NOAK), jonka päärahoittaja oli Tukholman lääninvaltuusto [12]. Tässä tutkimuksessa 187 aikuispotilasta, joilla oli allerginen astma, satunnaistettiin aktiiviseen ryhmään (FeNO-ohjattu hoito) tai kontrolliryhmään (tavallinen hoito, pääasiassa ohjepohjainen) 17 terveydenhuoltokeskuksessa Keski- ja Etelä-Ruotsissa. Potilaita seurattiin 12 kuukauden ajan ja 5 käyntiä heidän terveyskeskuksessaan. Hoitoa tehostettiin samalla tavalla molemmissa ryhmissä ja se sisälsi ICS:n ja anti-leukotrieenit. Tässä tutkimuksessa pystyimme osoittamaan huomattavasti suuremman astman hallinnan parantumisen (Juniper Asthma Control Questionnaire) ja keskivaikeiden pahenemisvaiheiden määrän vähenemisen FeNO-ohjatussa ryhmässä verrokkiryhmään verrattuna ilman keskimääräisen huumeiden käytön lisääntymistä. . Kansainvälisesti on tehty useita samanlaisia ​​tutkimuksia, ja meta-analyysit, mukaan lukien NOAK-tutkimus aikuisten puolella, ovat osoittaneet merkittävästi paremman vaikutuksen astman pahenemiseen FeNO-ohjatulla hoidolla sekä lapsilla että aikuisilla [13]. Tutkimuksemme on kuitenkin toistaiseksi ainoa perusterveydenhuollossa tehty. Lisäksi NOAK-tutkimuksen post hoc -analyysissä pystyimme myös osoittamaan, että kokonais-IgE- ja IgE-vasta-aineiden tasot esimerkiksi karvaisia ​​lemmikkejä vastaan ​​laskivat 12 kuukauden aikana optimoidun hoidon ansiosta [14]. IgE:n lasku korreloi FeNO:n vähenemisen kanssa sekä astman hallinnan ja astmaan liittyvän elämänlaadun parantumisen kanssa.

Kuten edellä mainittiin, FeNO voi antaa lääkärille tärkeää tietoa potilaan hoitoon sitoutumisesta ja allergeenialtistuksen mahdollisista vaikutuksista. Lisäksi FeNO-arvon ilmoittaminen potilaalle voi lisätä potilaan tietoisuutta sairaudestaan, mikä saattaa johtaa muutokseen käyttäytymisessä. Nämä ovat FeNO-mittausten näkökohtia, joita ei voida kaapata satunnaistetussa, kontrolloidussa tutkimuksessa, kuten yllä kuvatussa NOAK-tutkimuksessa. Siksi suunnittelemme nyt todellista klusterisatunnaistettua, kontrolloitua tutkimusta perusterveydenhuollossa, jotta voimme saada kiinni myös näistä FeNO-mittausten näkökohdista. Vain yksi aikaisempi tutkimus on tähdännyt tällaiseen tutkimussuunnitelmaan [15]. Kuitenkin, koska alueella ei ollut FeNO-aiheisia allergiaklinikoita, todellista klusterisatunnaistamista ei voitu tehdä, mikä johti lähtötilanteen harhaan, ja tutkimus oli osittain negatiivinen. Tukholman läänissä tämä ei ole ongelma, koska tällä alueella yksikään perusterveydenhuollon keskus ei käytä FeNO-mittauksia tällä hetkellä.

Tavoite Tämän todellisen, klusterisatunnaistetun tutkimuksen yleisenä tavoitteena on selvittää, voiko FeNO-mittausten käyttö perusterveydenhuollossa, tulehdusta ehkäisevän hoidon ohjauksessa parantaa astmaa sairastavien aikuispotilaiden hoitotuloksia ja hoitoa.

Tutkimuskysymykset Kaikki tutkimuskysymykset liittyvät FeNO-mittausten käyttöön perusterveydenhuollossa anti-inflammatorisen hoidon seurantaan ≥ 18-vuotiailla astmaa/astmaaepäiltyillä henkilöillä.

Ensisijainen tutkimuskysymys

- Voiko FeNO-mittausten käyttö vähentää pahenemisvaiheiden määrää?

Toissijaiset tutkimuskysymykset

• Voiko FeNO-mittausten käyttö parantaa astman hallintaa Asthma Control Test (ACT) -kyselylomakkeella mitattuna?
• Voiko FeNO-mittausten käyttö parantaa keuhkojen toimintaa spirometrialla mitattuna FEV1:n (pakotettu uloshengityksen tilavuus sekunnissa) ja FEV1:n prosentteina odotetusta arvosta (Hedenströmin vertailuarvot)?
• Voiko FeNO-mittausten käyttö vähentää lyhytvaikutteisten β2-reseptoriagonistien (salbutamoli, terbutaliini ja formoteroli) käyttöä?
• Voiko FeNO-mittausten käyttö vähentää astman hoidon lääkkeiden kokonaiskustannuksia?

Tutkimus voisi johtaa varmempiin astmadiagnooseihin, parempaan hoitoon sitoutumiseen ja optimoituun anti-inflammatoriseen hoitoon. Jos tutkimus voi osoittaa positiivisia vaikutuksia astmapotilaille perusterveydenhuollon säännöllisissä kliinisissä toimissa, tulokset voivat johtaa muutettuihin kansallisiin astmapotilaiden hoitosuosituksiin (Ruotsin terveys- ja hyvinvointilautakunta).

Työsuunnitelma Tutkimuksen suunnittelu: Tutkimus on suunniteltu todellisen satunnaistetun klusterin interventiotutkimukseksi. Tutkimukseen voivat osallistua Tukholman läänin terveyskeskukset, joissa on vähintään 7 000 luetteloitua potilasta, jotka käyttävät TakeCare-potilastietojärjestelmää ja joilla on sertifioitu astma/keuhkoahtaumatauti. Tukikelpoisten terveyskeskusten tulee myös rutiininomaisesti siirtää tiedot Ruotsin kansalliseen lentoliikennerekisteriin. Tämän hakemuksen tutkimuksen teholaskenta perustuu NOAK-tutkimukseen, jonka ensisijainen tulosmitta on pahenemistaajuus. Kokeessa, jossa oli 6 klusteria per käsi, kokonaisotoksen vähimmäiskoko määritettiin 636:ksi (keskimäärin 53 potilasta ryhmää kohti), jotta saatiin 80 % teho (alfa = 0,05), ja havaita 10 prosentin yksikkövähennys pahenemisnopeudessa. Osallistuvat terveyskeskukset satunnaistetaan kahteen samankokoiseen ryhmään, yhteen interventioryhmään ja yhteen kontrolliryhmään, ja niitä seurataan kahden vuoden ajan.

Interventio: Lääkärit, sairaanhoitajat ja muu henkilökunta terveydenhuollon keskuksissa interventioryhmässä saavat kahden tunnin koulutuksen siitä, mitä FeNO on, miten FeNO-mittaus suoritetaan ja miten FeNO-arvoja voidaan tulkita ja käyttää ohjaamaan tulehdusta estävää hoitoa. . Saatavilla on web-pohjainen FeNO-tulkinta-apu, joka auttaa määrittämään, onko arvo kohonnut vai ei, ja joka räätälöidään yksilöllisesti sukupuolen, iän ja pituuden perusteella. Olemme aiemmin osoittaneet, että vertailuyhtälöitä voidaan kehittää käyttämällä Lambda-Mu-Sigma-malleja, jotka ovat samanlaisia ​​kuin Global Lung Function Initiative [16]. FeNO Interpretation Aidissa käytämme tietoja sekä Yhdysvalloista (NHANES) että Ruotsista. Kuukauden koulutuksen jälkeen suunnitellaan noin tunnin mittaista seurantatapaamista, joka mahdollistaa arvioinnin ja antaa mahdollisuuden esittää kysymyksiä. Kontrolliryhmän terveyskeskukset jatkavat astmapotilaiden hoitoa entiseen tapaan.

Interventioryhmän potilaille tutkimus tarkoittaa, että heidän tulee suorittaa astman/keuhkoahtaumatautien sairaanhoitajalle FeNO-mittaus astmaan liittyvän terveyskeskuksen käynnin yhteydessä, kun tämä katsotaan aiheelliseksi. FeNO-mittaus sisältää maksimaalisen sisäänhengityksen, jota seuraa kymmenen sekunnin tasainen uloshengitys FeNO-mittauslaitteeseen. Tulokset näkyvät näytöllä noin minuutin kuluttua. Astma/COPD-hoitaja kirjaa FeNO-mittauksen tuloksen potilaan sairauskertomukseen. Hoitava lääkäri voi sitten arvioida tuloksen ja päättää mahdollisista muutoksista tulehduskipulääkitykseen.

Tiedonkeruu: Eettisen lautakunnan hyväksyntä ja kunkin keskuksen johtajan kirjallinen hyväksyntä vaaditaan. Astma/keuhkoahtaumatautihoitajat poimivat sairauskertomustiedot yhden ja kahden vuoden kuluttua alla olevien kohtien 1-6 mukaisesti terveyskeskusten potilaskertomusjärjestelmästä TakeCare tiedonkeruuohjelmalla MedRave4. Kerätyt tiedot viedään Exceliin astma-/keuhkoahtaumahoitajien tietokoneille ja kaikki henkilötiedot poistetaan.

1. Niiden yli 18-vuotiaiden potilaiden lukumäärä, joilla on astmadiagnoosi viimeisen vuoden aikana, sekä heidän sukupuolensa ja ikänsä.
2. Tallennettujen pahenemisdiagnoosien määrä.
3. Astmakontrollitestin kyselylomakkeen pisteet.
4. Spirometriatulokset (FEV1 litroina ja prosentteina odotetusta arvosta).
5. Tehtyjen FeNO-mittausten tulokset (aktiiviset keskukset).

Tietoja täytetyistä resepteistä lääkkeiden käytön ja kustannusten laskemista varten kerätään terveyskeskustasolla seurantaportaalin GUPS kautta, johon pääsee verkossa Janusinfo-portaalin (www.janusinfo.se) kautta. huumetilastojen alla. GUPS-järjestelmän omistajan ja terveyskeskuksen johtajan suostumuksella voidaan kerätä tietoja jokaisesta terveyskeskuksesta erikseen. Nämä tiedot voidaan liittää diagnoosiin ns. VAL-tietokannan avulla, johon saamme apua Tukholman alueen lääke- ja terapiakomitealta. Ruotsin kansallisesta ilmatierekisteristä kerätään seuraavat muuttujat: Tutkimuspäivämäärä, Sukupuoli, Ikä, Astmadiagnoosi (vuosi), Allergiadiagnoosi (vuosi), Pituus, Paino, Painoindeksi, Tupakointitottumukset, Spirometriamittaukset, Astman määrä pahenemisvaiheet viimeisten 12 kuukauden ajalta, astman takia olleiden sairaalahoitojen määrä viimeisten 12 kuukauden aikana, potilaan astmakoulutus, astman kontrollitestin pisteet, astman vakavuus, FeNO-arvo, objektiivinen allergiatestaus (vuosi), hengityselinten allergia, astma tai allergialääkekategoriat ja muut allergian ilmenemismuodot . Terveyskeskuksia kuvaavat tiedot, kuten listattujen potilaiden määrä, leikkausmuoto, astma/keuhkoahtaumatautitilat, jatkokoulutus ja sosiodemografia, kerätään astma/keuhkoahtaumahoitajien haastatteluilla. Tämän jälkeen voidaan tehdä analyyseja ja tilastollista käsittelyä.

Viitteet

1. Miljöhälsorapport 2013. , paikassa Institutet för miljömedicin KI. 2013. s. ki.se/sites/default/files/mhr2013.pdf.
2. Nathan RA, Meltzer EO, ​​Blaiss MS, Murphy KR, Doherty DE ja Stoloff SW, Amerikan astman vertailu ja Asthma Insight and Management -tutkimukset: paranivatko astmataakka ja hoito Yhdysvalloissa vuosina 1998-2009? Allergy Asthma Proc, 2012. 33 (1): 65-76.
3. Stallberg B, Lisspers K, Hasselgren M, Janson C, Johansson G ja Svardsudd K, Astmakontrolli perusterveydenhuollossa Ruotsissa: vertailu vuosien 2001 ja 2005 välillä. Prim Care Respir J, 2009. 18 (4): 279-86.
4. Alving K, Weitzberg E ja Lundberg JM, Lisääntynyt typpioksidin määrä astmaatikoiden uloshengitysilmassa. Eur Respir J, 1993. 6 (9): 1368-70.
5. Malinovschi A, Fonseca JA, Jacinto T, Alving K ja Janson C, Uloshengitetyt typpioksiditasot ja veren eosinofiilien määrät liittyvät itsenäisesti hengityksen vinkumiseen ja astmatapahtumiin National Health and Nutrition Examination Survey -tutkimuksen aiheissa. J Allergy Clin Immunol, 2013. 132 (4): 821-827 e5.
6. Pavord ID ja Bafadhel M, Uloshengitetty typpioksidi ja veren eosinofilia: estettävän riskin riippumattomat merkkiaineet. J Allergy Clin Immunol, 2013. 132 (4): 828-9.
7. Astma: diagnoosi, seuranta ja kroonisen astman hoito. NICE Guidance (British National Institute for Health and Care Excellence), 2016: https://www.nice.org.uk/guidance/ng80.
8. Sverrild A, Malinovschi A, Porsbjerg C, Backer V ja Alving K, Hengitysteiden ylireaktiivisuuden ennustaminen mannitoliin käyttämällä uloshengitettyä typpioksidia nuorten ja nuorten aikuisten valitsemattomassa näytteessä. Respir Med, 2013. 107 (1): 150-2.
9. Hinta DB, Buhl R, Chan A, Freeman D, Gardener E, Godley C, Gruffydd-Jones K, McGarvey L, Ohta K, Ryan D, Syk J, Tan NC, Tan T, Thomas M, Yang S, Konduru PR, Ngantcha M, d'Alcontres MS ja Lapperre TS, Fraktionaalinen uloshengitetyn typpioksidin ennustaja vasteen inhaloitaville kortikosteroideille potilailla, joilla on epäspesifisiä hengitystieoireita ja merkityksetöntä keuhkoputkia laajentavien lääkkeiden palautuvuus: satunnaistettu kontrolloitu tutkimus. Lancet Respir Med, 2018. 6 (1): 29-39.
10. Nolte H, Pavord I, Backer V, Spector S, Shekar T, Gates D, Nair P ja Hargreave F, Inhaloitavan mometasonifuroaatin/formoterolin annoksesta riippuvainen tulehdusta ehkäisevä vaikutus astmapotilailla. Respir Med, 2013. 107 (5): 656-64.
11. Syk J, Unden AL ja Alving K, Uloshengitetyn typpioksidin ja IgE-herkistymisen välinen suhde astmapotilailla: steroidihoidon vaikutus. Clin Respir J, 2009. 3 (3): 143-51.
12. Syk J, Malinovschi A, Johansson G, Unden AL, Andreasson A, Lekander M ja Alving K, Atooppisen astman tulehdusta ehkäisevä hoito uloshengitetyn typpioksidin ohjaamana: satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus. J Allergy Clin Immunol Pract, 2013. 1 (6): 639-48 e1-8.
13. Petsky HL, Cates CJ, Kew KM ja Chang AB, Astman hoidon räätälöinti eosinofiilisille markkereille (uloshengitetyt typpioksidi tai ysköksen eosinofiilit): systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. Rintakehä, 2018. 73 (12): 1110-1119.
14. Syk J, Malinovschi A, Borres MP, Unden AL, Andreasson A, Lekander M ja Alving K, IgE:n ja uloshengitetyn typpioksidin rinnakkainen väheneminen optimoidun tulehdusta estävän astmahoidon jälkeen. Immun Inflamm Dis, 2016. 4 (2): 182-190.
15. Zeiger RS, Schatz M, Yang SJ ja Chen W, Fractional Exhaled Typpioksidi-avusteinen hallitsemattoman jatkuvan astman hallinta: Real-World Prospective Observational Study. Perm J, 2019. 23.
16. Jacinto T, Amaral R, Malinovschi A, Janson C, Fonseca J ja Alving K, Exhaled NO referenssirajat suuressa populaatiopohjaisessa otoksessa käyttäen Lambda-Mu-Sigma-menetelmää. J Appl Physiol (1985), 2018. 125 (5): 1620-1626.