Cluster-gerandomiseerde Astma FeNO-studie (CRAFT)

Cluster-gerandomiseerde Astma FeNO-studie (CRAFT)

Klinisch effect van FeNO-meting voor astmabehandeling in de eerste lijn: een real-world cluster-gerandomiseerde gecontroleerde studie

Jörgen Syk, Hanna Sandelowsky, Björn Stridh, Kjell Alving

Overzicht van het veld

De prevalentie van astma is de afgelopen decennia toegenomen en lijkt ook in de 21e eeuw onder kinderen in Zweden toe te nemen. Een studie uitgevoerd door het Institute of Environmental Medicine van het Karolinska Institute, in samenwerking met de National Board of Health and Welfare, toonde aan dat de prevalentie van door een arts gediagnosticeerd astma tussen 2003 en 2011 toenam: van 6,1% naar 9,5% bij vier -jarigen en van 6,4% naar 8,9% bij twaalfjarigen [1]. Dit voorspelt waarschijnlijk ook een aanhoudende toename van de prevalentie van astma onder de volwassen bevolking. De reden voor de toename van allergie en astma is waarschijnlijk multifactorieel en daarom moeilijk op maatschappelijk niveau tegen te gaan. In plaats daarvan moet de gezondheidszorg worden ontwikkeld om het toenemende aantal patiënten effectief te diagnosticeren en te behandelen.

In het begin van de jaren 2000 werd grote hoop gevestigd op combinatie-inhalatoren (corticosteroïde + langwerkende bèta-2-agonist) binnen de astmazorg, en het voorschrijven hiervan nam dramatisch toe. Studies hebben echter aangetoond dat het aandeel patiënten met astma onder controle niet is toegenomen na de introductie van dergelijke inhalatoren [2, 3], terwijl de kosten voor astmamedicatie juist drastisch zijn gestegen. In de afgelopen tien jaar is gebleken dat er behoefte is aan een betere karakterisering van patiënten met astmasymptomen, aangezien de astmaziekte heterogeen is en ook in de loop van de tijd varieert. Bijzondere belangstelling is gewekt voor biomarkers zoals de fractie van uitgeademd stikstofmonoxide, FeNO, en bloed-eosinofielenniveaus (B-Eos) [4-6].

Momenteel is FeNO de meest gebruikte klinische biomarker van astma, hoewel de methode niet is ingeburgerd in de Zweedse eerstelijnszorg. De Britse autoriteit NICE (National Institute of Health and Care Excellence) stelt echter in haar richtlijnen voor astma uit 2017 dat FeNO moet worden gebruikt bij de diagnose van astma en bij de follow-up van de behandeling van patiënten met resterende symptomen ondanks behandeling met inhalatiecorticosteroïden (ICS). ) [7]. FeNO is een marker van ontsteking type 2 in de luchtwegen, meer bepaald van mechanismen geïnduceerd door interleukine (IL)-4 en IL-13. Dupilumab, een biologisch geneesmiddel dat het effect van IL-4/IL-13 blokkeert, is onlangs binnen de EU goedgekeurd als aanvullende onderhoudsbehandeling bij ernstig astma, maar alleen voor patiënten met aantoonbare aanhoudende type 2-ontsteking, d.w.z. verhoogd FeNO en/of B-Eos.

FeNO correleert, in tegenstelling tot B-Eos, sterk met de mate van hyperreactiviteit op methacholine en mannitol [8], en verhoogde FeNO is een betrouwbare voorspeller van de klinische respons op het gebruik van ICS [9]. FeNO neemt gewoonlijk af bij gebruik van ICS, behalve in gevallen van hoge blootstelling aan allergenen [10, 11]. De FeNO-waarde kan dus een heel goed uitgangspunt zijn in de dialoog tussen een arts en een patiënt over therapietrouw en omgevingsaspecten, zoals blootstelling aan pelsdieren.

Voorlopige resultaten

Onze aanvraag wordt voorafgegaan door jarenlange onderzoeksactiviteit binnen het veld door de groep. We zijn begonnen met een pilotstudie in een eerstelijnsgezondheidszorgcentrum om een ​​behandelingsalgoritme te testen op basis van FeNO-waarden. We konden aantonen dat FeNO tot normale niveaus daalt na toegenomen gebruik van ICS, zolang de blootstelling aan allergenen niet te hoog is [11].

Gesterkt door deze resultaten zijn we overgegaan tot een multicenteronderzoek (NOAK) binnen de eerstelijnszorg, met de Stockholm County Council als belangrijkste financier [12]. In deze studie werden 187 volwassen patiënten met allergisch astma gerandomiseerd naar een actieve groep (FeNO-geleide behandeling) of een controlegroep (gebruikelijke zorg, voornamelijk gebaseerd op richtlijnen) in 17 gezondheidscentra in Midden- en Zuid-Zweden. De patiënten werden gedurende 12 maanden gevolgd, met 5 bezoeken aan hun gezondheidscentrum. De behandeling werd in beide groepen op dezelfde manier geïntensiveerd en omvatte ICS en anti-leukotriënen. In deze studie konden we een significant grotere verbetering van de astmacontrole aantonen (Juniper Asthma Control Questionnaire) en een afname van het aantal matig ernstige exacerbaties in de FeNO-geleide groep in vergelijking met de controlegroep, zonder toename van het gemiddelde drugsgebruik . Internationaal zijn er verschillende vergelijkbare onderzoeken uitgevoerd en meta-analyses, waaronder de NOAK-studie aan de volwassen kant, hebben een significant beter effect op astma-exacerbaties aangetoond met FeNO-geleide behandeling, zowel bij kinderen als bij volwassenen [13]. Ons onderzoek is echter het enige dat tot nu toe is uitgevoerd binnen de eerstelijnszorg. Bovendien konden we in een post-hocanalyse van de NOAK-studie ook aantonen dat de niveaus van totaal IgE en IgE-antilichamen tegen bijvoorbeeld pelsdieren in de loop van 12 maanden afnamen met geoptimaliseerde behandeling [14]. De afname van IgE correleerde met afname van FeNO, en met verbeterde astmacontrole en astmagerelateerde kwaliteit van leven.

Zoals hierboven aangegeven, kan FeNO de arts belangrijke informatie verschaffen over de therapietrouw van de patiënt en mogelijke effecten van blootstelling aan allergenen. Verder kan het melden van de FeNO-waarde aan de patiënt het bewustzijn van de patiënt over zijn/haar ziekte vergroten, wat mogelijk kan leiden tot gedragsverandering. Dit zijn aspecten van FeNO-metingen die niet kunnen worden vastgelegd in een gerandomiseerde, gecontroleerde studie zoals de hierboven beschreven NOAK-studie. Daarom plannen we nu een real-world cluster-gerandomiseerde, gecontroleerde studie binnen de eerstelijnsgezondheidszorg, om ook deze aspecten van FeNO-metingen te kunnen opvangen. Slechts één eerdere studie was gericht op een dergelijke onderzoeksopzet [15]. Vanwege het ontbreken van FeNO-naïeve allergieklinieken in het gebied, kon echte clusterrandomisatie echter niet worden uitgevoerd, wat leidde tot baseline-bias, en de studie was gedeeltelijk negatief. In de provincie Stockholm zal dit geen probleem vormen, aangezien in deze regio geen enkel centrum voor eerstelijnsgezondheidszorg FeNO-metingen gebruikt.

Doel Het algemene doel van deze real-world, cluster-gerandomiseerde studie is om te onderzoeken of het gebruik van FeNO-metingen in de eerstelijnszorg, als leidraad voor ontstekingsremmende behandelingen, het behandelresultaat en de zorg voor volwassen patiënten met astma kan verbeteren.

Onderzoeksvragen Alle onderzoeksvragen hebben betrekking op het gebruik van FeNO-metingen in de eerste lijn voor het monitoren van ontstekingsremmende behandelingen bij personen van ≥ 18 jaar met astma/verdenking op astma.

Primaire onderzoeksvraag

- Kan het gebruik van FeNO-metingen het aantal exacerbaties verminderen?

Secundaire onderzoeksvragen

• Kan het gebruik van FeNO-metingen de astmacontrole verbeteren zoals gemeten met de Astma Control Test (ACT)-vragenlijst?
• Kan het gebruik van FeNO-metingen de longfunctie, gemeten met spirometrie, verbeteren voor wat betreft FEV1 (geforceerd expiratoir volume in één seconde) en FEV1 in procent van verwacht (referentiewaarden van Hedenström)?
• Kan het gebruik van FeNO-metingen het gebruik van kortwerkende β2-receptoragonisten (salbutamol, terbutaline en formoterol) verminderen?
• Kan het gebruik van FeNO-metingen de totale kosten van medicijnen voor de behandeling van astma verlagen?

De studie zou kunnen leiden tot meer zekere astma-diagnoses, betere therapietrouw en een meer geoptimaliseerde ontstekingsremmende behandeling. Als de studie positieve effecten kan aantonen voor patiënten met astma in de reguliere klinische praktijk in de eerstelijnszorg, kunnen de resultaten leiden tot gewijzigde nationale aanbevelingen voor de zorg voor astmapatiënten (Zweedse Nationale Raad voor Gezondheid en Welzijn).

Werkplan Onderzoeksopzet: Het onderzoek is opgezet als een real-world cluster gerandomiseerde interventiestudie. Gezondheidscentra in de provincie Stockholm met ten minste 7.000 geregistreerde patiënten, die het medische dossiersysteem TakeCare gebruiken en een gecertificeerde astma-/COPD-faciliteit hebben, kunnen aan het onderzoek deelnemen. In aanmerking komende gezondheidscentra moeten ook routinematig gegevens doorgeven aan het Swedish National Airway Register. De powerberekening voor het onderzoek in deze toepassing is gebaseerd op het NOAK-onderzoek, met exacerbatiefrequentie als primaire uitkomstmaat. In een studie met 6 clusters per arm werd de totale minimale steekproefomvang vastgesteld op 636 (gemiddeld 53 patiënten per cluster), om 80% power te verkrijgen (alfa=0,05), en om een ​​vermindering van 10 procent van het exacerbatiepercentage te detecteren. De deelnemende gezondheidscentra worden gerandomiseerd in twee groepen van gelijke grootte, één interventiegroep en één controlegroep, en worden gedurende twee jaar gevolgd.

Interventie: Artsen, verpleegkundigen en ander personeel van de gezondheidscentra in de interventiegroep krijgen twee uur lang voorlichting over wat FeNO is, hoe een FeNO-meting wordt uitgevoerd en hoe FeNO-waarden kunnen worden geïnterpreteerd en gebruikt om ontstekingsremmende behandelingen te sturen . Er wordt een webgebaseerde FeNO-interpretatiehulp verstrekt om te helpen bepalen of een waarde verhoogd is of niet, met individuele afstemming op basis van geslacht, leeftijd en lengte. We hebben eerder aangetoond dat referentievergelijkingen kunnen worden ontwikkeld met behulp van Lambda-Mu-Sigma-modellen, vergelijkbaar met Global Lung Function Initiative [16]. In The FeNO Interpretation Aid gebruiken we gegevens uit zowel de VS (NHANES) als Zweden. Een maand na de opleiding is er een vervolggesprek van ongeveer een uur gepland om te kunnen evalueren en vragen te kunnen stellen. De zorgcentra in de controlegroep blijven hun astmapatiënten gewoon verzorgen.

Voor de patiënten in de interventiegroep betekent het onderzoek dat zij bij een astmagerelateerd bezoek aan het zorgcentrum, wanneer dit verantwoord wordt geacht, een FeNO-meting zullen moeten uitvoeren voor de astma/COPD-verpleegkundige. Bij een FeNO-meting wordt maximaal ingeademd, gevolgd door een gelijkmatige uitademing gedurende tien seconden in een FeNO-meetapparaat. De resultaten worden na ongeveer een minuut op een display weergegeven. De astma/COPD-verpleegkundige voert de uitslag van een FeNO-meting in het medisch dossier van de patiënt in. De behandelend arts kan dan het resultaat beoordelen en beslissen over een eventuele wijziging van de ontstekingsremmende behandeling.

Gegevensverzameling: goedkeuring van de ethische commissie en schriftelijke goedkeuring van de manager van elk centrum is vereist. De astma/COPD-verpleegkundigen halen de medische dossiergegevens na één en twee jaar conform punt 1-6 hieronder uit het medisch dossiersysteem TakeCare van de zorgcentra met behulp van het dataverzamelingsprogramma MedRave4. De verzamelde gegevens worden geëxporteerd naar Excel op de computers van de astma/COPD-verpleegkundigen en alle persoonlijke gegevens worden gewist.

1. Aantal patiënten van ≥ 18 jaar met de diagnose astma in het afgelopen jaar, plus hun geslacht en leeftijd.
2. Aantal geregistreerde exacerbatiediagnoses.
3. Punten op de Astma Controle Test vragenlijst.
4. Spirometrische resultaten (FEV1 in liters en in procenten van verwachte waarde).
5. Resultaten van uitgevoerde FeNO-metingen (actieve centra).

Gegevens over ingevulde recepten, om het drugsgebruik en de kosten te berekenen, zullen op het niveau van het zorgcentrum worden verzameld via het follow-upportaal GUPS, dat online toegankelijk is via het portaal Janusinfo (www.janusinfo.se) onder drugsstatistieken. Met toestemming van de eigenaar van het GUPS-systeem en de beheerder van het zorgcentrum kunnen gegevens per zorgcentrum worden verzameld. Deze gegevens kunnen worden gekoppeld aan de diagnose met behulp van de zogenaamde VAL-database, waarbij we hulp kunnen krijgen van de Drug and Therapeutics Committee in de regio Stockholm. Uit het Swedish National Airway Register worden de volgende variabelen verzameld: datum van onderzoek, geslacht, leeftijd, astmadiagnose (jaar), allergiediagnose (jaar), lengte, gewicht, body mass index, rookgewoonten, spirometriemetingen, aantal astmagevallen exacerbaties afgelopen 12 maanden, Aantal ziekenhuisopnames vanwege astma afgelopen 12 maanden, Ontvangen astma-educatie van patiënten, Astmacontroletestscore, Astma-ernst, FeNO-waarde, Objectieve allergietesten (jaar), Ademhalingsallergie, Astma- of Allergiemedicatiecategorieën en Andere Allergiemanifestaties . Beschrijvende gegevens over de gezondheidscentra, zoals het aantal geregistreerde patiënten, operatievorm, astma/COPD-faciliteiten, vervolgopleidingen en socio-demografische gegevens, worden verzameld door middel van interviews met de astma/COPD-verpleegkundigen. Hierna kunnen analyses en statistische verwerkingen worden uitgevoerd.

Referenties

1. Miljöhälsorapport 2013. , in Institutet för miljömedicin KI. 2013. P. ki.se/sites/default/files/mhr2013.pdf.
2. Nathan RA, Meltzer EO, ​​Blaiss MS, Murphy KR, Doherty DE en Stoloff SW, Comparison of the Astma in America and Astma Insight and Management surveys: verbeterden de astmalast en -zorg in de Verenigde Staten tussen 1998 en 2009? Allergie Astma Proc, 2012. 33 (1): 65-76.
3. Stallberg B, Lisspers K, Hasselgren M, Janson C, Johansson G en Svardsudd K, Astmacontrole in de eerste lijn in Zweden: een vergelijking tussen 2001 en 2005. Prim Care Adem J, 2009. 18 (4): 279-86.
4. Alving K, Weitzberg E en Lundberg JM, Verhoogde hoeveelheid stikstofmonoxide in uitgeademde lucht van astmapatiënten. Eur Adem J, 1993. 6 (9): 1368-70.
5. Malinovschi A, Fonseca JA, Jacinto T, Alving K en Janson C, niveaus van uitgeademd stikstofmonoxide en bloed-eosinofielentellingen onafhankelijk geassocieerd met piepende ademhaling en astma-gebeurtenissen bij proefpersonen van de National Health and Nutrition Examination Survey. J Allergie Clin Immunol, 2013. 132 (4): 821-827 e5.
6. Pavord ID en Bafadhel M, uitgeademd stikstofmonoxide en eosinofilie in het bloed: onafhankelijke markers van vermijdbare risico's. J Allergie Clin Immunol, 2013. 132 (4): 828-9.
7. Astma: diagnose, monitoring en beheer van chronische astma. NICE Guidance (British National Institute for Health and Care Excellence), 2016: https://www.nice.org.uk/guidance/ng80.
8. Sverrild A, Malinovschi A, Porsbjerg C, Backer V en Alving K, Voorspelling van hyperreactiviteit van de luchtwegen op mannitol met behulp van uitgeademd stikstofmonoxide in een niet-geselecteerde steekproef van adolescenten en jonge volwassenen. Adem Med, 2013. 107 (1): 150-2.
9. Prijs DB, Buhl R, Chan A, Freeman D, Gardener E, Godley C, Gruffydd-Jones K, McGarvey L, Ohta K, Ryan D, Syk J, Tan NC, Tan T, Thomas M, Yang S, Konduru PR, Ngantcha M, d'Alcontres MS en Lapperre TS, fractioneel uitgeademd stikstofmonoxide als voorspeller van de respons op inhalatiecorticosteroïden bij patiënten met niet-specifieke ademhalingssymptomen en onbeduidende reversibiliteit van de bronchusverwijders: een gerandomiseerde gecontroleerde studie. Lancet Respir Med, 2018. 6 (1): 29-39.
10. Nolte H, Pavord I, Backer V, Spector S, Shekar T, Gates D, Nair P en Hargreave F, dosisafhankelijk ontstekingsremmend effect van geïnhaleerd mometasonfuroaat / formoterol bij personen met astma. Adem Med, 2013. 107 (5): 656-64.
11. Syk J, Unden AL en Alving K, Relatie tussen uitgeademd stikstofmonoxide en IgE-sensibilisatie bij patiënten met astma: invloed van behandeling met steroïden. Clin Respira J, 2009. 3 (3): 143-51.
12. Syk J, Malinovschi A, Johansson G, Unden AL, Andreasson A, Lekander M en Alving K, ontstekingsremmende behandeling van atopisch astma geleid door uitgeademd stikstofmonoxide: een gerandomiseerde, gecontroleerde studie. J Allergie Clin Immunol Praktijk, 2013. 1 (6): 639-48 e1-8.
13. Petsky HL, Cates CJ, Kew KM en Chang AB, Op maat gemaakte astmabehandeling op eosinofiele markers (uitgeademd stikstofmonoxide of sputum-eosinofielen): een systematische review en meta-analyse. Thorax, 2018. 73 (12): 1110-1119.
14. Syk J, Malinovschi A, Borres MP, Unden AL, Andreasson A, Lekander M en Alving K, parallelle reducties van IgE en uitgeademd stikstofmonoxide na geoptimaliseerde ontstekingsremmende astmabehandeling. Immun Inflamm Dis, 2016. 4 (2): 182-190.
15. Zeiger RS, Schatz M, Yang SJ en Chen W, fractioneel uitgeademd stikstofmonoxide-ondersteund beheer van ongecontroleerd aanhoudend astma: een real-world prospectieve observationele studie. Permanent J, 2019. 23.
16. Jacinto T, Amaral R, Malinovschi A, Janson C, Fonseca J en Alving K, uitgeademde NO-referentielimieten in een groot populatiegebaseerd monster met behulp van de Lambda-Mu-Sigma-methode. JAppl Physiol (1985), 2018. 125 (5): 1620-1626.