放射線粘膜炎の管理におけるグルタミンの有効性

口腔粘膜炎 (OM) は、がん治療の副作用として生じる口腔粘膜の炎症および潰瘍形成を指します。 OM および食道炎は、がんの全身化学療法、造血移植準備レジメンとしての大量化学療法、または頭頸部 (H&N) がんの放射線療法 (RT) によって、または中咽頭または食道が治療中および治療後にフィールドにある場合に続発して発生する可能性があります。骨転移に対する放射線照射。 OM は一般的な問題であり、固形腫瘍に対して従来の化学療法を受けている患者の約 20 ～ 40%、造血幹細胞移植 (HSCT) の前に高用量化学療法を受けている患者の約 80%、および H&N 癌に対して RT を受けているほぼすべての患者に発生します。 。 潰瘍性OMおよび食道炎は非常に痛みを伴い、多くの患者は疼痛管理のためにモルヒネやフェンタニルなどのオピオイドの全身投与を必要とします。1 口腔粘膜炎は急性粘膜炎症であり、発赤から始まり、一時的な障壁となる潰瘍形成および偽膜形成の増加に進行します。細胞の修復が治癒を促進するまで。 粘膜組織が損傷を受けると、細菌や真菌が損傷した粘膜に侵入し、感染症を引き起こすことがよくあります。2 粘膜炎は、初期炎症/血管相、上皮相、潰瘍/細菌相、および創傷治癒相の 4 つの相に分かれています。 初期段階では、放射線照射や化学療法はフリーラジカルや活性酸素種（ROS）を生成することにより、基底上皮や粘膜下組織の細胞やDNA鎖に悪影響を及ぼし、病変を引き起こします。 ROS は転写因子も活性化し、後の段階で細胞破壊を引き起こします。 次の段階では、ROS だけでなく、損傷を受けた細胞や DNA も一連の反応を開始します。 これらの反応中に、炎症誘発性サイトカインが生成され、病変や基底細胞のアポトーシスが引き起こされます。 これらの製品には陽性反応もあり、病変を強化します。 この段階では、組織は正常に見えますが、わずかな紅斑があるだけです。 第 3 段階では、痛みを伴う病変が現れ、細菌が定着します。 細菌の定着により、新たな炎症誘発性サイトカインが放出される可能性があります。 がん治療を中止すると、口腔粘膜炎は少しずつ消えていきます。 治癒の過程で症状は軽減し、粘膜は正常になりますが、顕著な血管新生が残ります。 この組織は壊れやすいため、将来のがん治療期間での化学療法や放射線療法の影響を受けやすくなります。4

。口腔粘膜炎のスコアリングシステムにおけるこの多様性は、研究間で論争を引き起こす可能性があります。 口腔粘膜炎の最も広く使用されている測定値は、以下に示す世界保健機関 (WHO) および放射線治療腫瘍グループ (RTOG) の尺度です。

また、口腔粘膜炎評価スケールおよび視覚アナログ疼痛スケール (0 ～ 10 の患者報告スケール) が粘膜炎の等級付けに使用されます。 発赤、潰瘍化などの粘膜の変化と、食事不能や痛みなどの機能的結果がこれらのスケールで評価されています。 臨床検査に基づいて、粘膜炎について 0 ～ 4 スコアの 4 つの異なるグレードが決定されます。 より高いグレードの粘膜炎 (グレード 3 ～ 4) は、味覚の喪失、出血、食物と水分の摂取量の減少、潰瘍形成、痛み、声の喪失、および生活の質の低下を伴います。5 バイオマーカーは、口腔粘膜炎の予測と評価のための有望なツールと考えることができます。 8 つのバイオマーカー グループ (成長因子、サイトカイン、急性期炎症マーカー、遺伝的因子、一般タンパク質、血漿抗酸化物質、アポトーシス タンパク質) が分析されました。6 成長因子は、他の細胞にメッセージを伝達し、細胞の成長、増殖、分化を刺激するために個々の細胞によって放出されるタンパク質です。7 上皮成長因子 (EGF) に関しては、RT 中に EGF レベルの低下と減少傾向が観察されました。より重篤な OM 患者における EGF。8 分析されたもう 1 つの重要な成長因子は、細胞の恒常性と増殖、創傷治癒、免疫抑制、および血管新生を制御するトランスフォーミング成長因子β (TGFβ) でした。9 重度の放射線毒性を経験している患者では TGFβ1 レベルが著しく高いことが観察され、損傷した組織が血漿 TGFβ1 レベルの上昇に寄与していることが確認されました。10 サイトカインは、細胞の崩壊または免疫反応によって放出され、炎症細胞の動員と毒性の発現を引き起こすため、RT 誘発性粘膜炎にも関与しています。11 インターロイキン IL-6、IL-10、および IL-1 β のレベルが重度の粘膜炎に関連しているようであることが観察されました。12 急性期炎症マーカーは、がん治療の結果として患者が OM を発症するリスクを予測するためのバイオマーカーとしても使用されます。 C 反応性タンパク質 (CRP) はこれらのマーカーの 1 つであり、炎症因子を中和することで体の防御に寄与し、炎症活動の定量的マーカーとして簡単に測定できます。13 CRPの増加と、この増加と粘膜炎の進行との相関関係が実証されました。 観察できたのは治療の最初の数週間だけでした11。 赤血球沈降速度 (ESR) は、急性期炎症反応のもう 1 つの重要なマーカーであり、良性炎症状態および腫瘍性疾患を評価するために使用されます。 がん治療中に ESR レベルの増加が観察され、その後、このバイオマーカーの濃度が減少しました。 この変動は粘膜炎の等級付けに関連しており、これも最初は重症度が増加し、その後治療の終わりに向けて減少しました。14 グルタミンはL-α-アミノ酸です。 人間の血液中に最も豊富に存在する遊離アミノ酸です。 グルタミンは、タンパク質の合成やエネルギー源など、体内のさまざまな機能に必要です。 グルタミンは体内で合成でき、必要に応じて食事からも摂取できます15。 グルタミンは、細胞内代謝および腸管、免疫細胞、筋肉の維持において重要な窒素供与体です。16 がん患者の体重減少は一般的ですが、サルコペニア（筋肉量の減少）は合併症の増加と生存率の大幅な低下に関連しています。17 グルタミンはリンパ球と胃腸 (GI) 管 18 の両方にとって好ましい燃料であるため、感染に対する防御を助け、粘膜が感染に対するバリアとなるのを助ける上で重要な役割を果たします。

グルタミンは細胞内代謝において中心的な役割を果たし、筋肉と他の組織の間の窒素シャトルとして機能します。他のアミノ酸と比較して、血漿および赤血球では高く比較的安定した濃度であり、筋肉でははるかに高い濃度で存在します。19 血漿グルタミン濃度は、グルタミンの摂取または注入によって経時的に最小限の影響しか受けないため、筋肉は「銀行」と考えることができ、肝臓は「銀行家」と考えることができます。17 好中球、マクロファージ、リンパ球は粘膜バリアの免疫防御に必要です。 グルタミンは白血球の燃料であるため、局所/経口/経腸グルタミンは、粘膜上皮細胞に対する直接的な効果だけでなく、宿主粘膜の免疫機能と微生物の侵入に抵抗する能力の改善によっても粘膜の治癒に貢献する可能性があります。16 興味深いことに、化学療法の最初のサイクル後の絶対リンパ球数（ALC）で測定されるリンパ球の回復力は、急性リンパ芽球性白血病や骨肉腫、ユーイング肉腫などの腫瘍を含むさまざまな悪性腫瘍の予後良好と関連しています。 、および横紋筋肉腫。 リンパ球の燃料としてグルタミンを含むアミノ酸を含むより良い栄養がALCの回復および/または回復力に貢献する可能性があります。 動物モデルと人間の研究では、グルタミンの補給により、消化管への放射線の毒性影響に抵抗する能力が向上することが示されています。15 化学療法（ドキソルビシンやシクロホスファミドなど）および/または正常組織や腫瘍の放射線照射による解毒とフリーラジカル損傷に対する回復力には、抗酸化物質グルタチオンが関与する可能性があります。 グルタミンはグルタチオン合成の基質であるため、適切な粘膜細胞グルタミンは、化学療法および放射線損傷後の治癒の改善に寄与する可能性があり 20、さらに興味深いことに、腫瘍内のグルタチオンレベルの同時阻害にも寄与する可能性があります。 さらに、グルタミン + 二糖類の補給により、正常細胞の炎症性サイトカインの減少と癌細胞のアポトーシス促進タンパク質の増加が観察されました。 したがって、グルタミンは、宿主細胞の回復力の選択的改善、炎症の軽減、および化学療法の解毒または放射線耐性に対する腫瘍の能力の低下、つまり抗がん療法の治療指数の向上に寄与する可能性があります。22 グルタミンは 3 つの一般的な経路で投与できます。親、経口、およびスウィッシングによる局所。 局所的な経口グルタミンのスウィッシュアンド飲み込みは、OMだけでなく、がん化学療法や放射線治療後の食道炎や腸炎も改善する可能性があります。 少量のアミノ酸介入が変化をもたらし、全体的な栄養状態の改善、合併症の減少による生存期間の改善、そして最終的にはサルコペニアやリンパ球減少症の軽減に貢献する可能性があります。15 現時点まで、放射線療法誘発性粘膜炎のグルタミン治療における唾液TGFβ1の評価に関する発表された研究はありません。したがって、グルタミンの前述の特性に関して、仮説は、グルタミンが粘膜炎の重症度および唾液TGFβ1のレベルに影響を与える可能性があるかどうかを評価することです。

この研究の目的は、頭頸部がん患者における放射線誘発性粘膜炎の治療におけるグルタミンの影響を評価し、グルタミンによる治療前後の TGFβ 唾液レベルを測定することです。