Eficácia da Glutamina no Tratamento da Mucosite por Radiação

Mucosite oral (OM) refere-se à inflamação e ulceração da mucosa oral como efeito colateral da terapia do câncer. OM e esofagite podem ocorrer secundariamente à quimioterapia sistêmica para câncer, quimioterapia de alta dose como regime preparatório para transplante hematopoiético ou devido à radioterapia (RT) para câncer de cabeça e pescoço (H&N) ou se a orofaringe ou esôfago estiver em campo durante e após radiação de metástases ósseas. OM é um problema comum e ocorre em cerca de 20-40% dos pacientes que recebem quimioterapia convencional para tumores sólidos, cerca de 80% dos pacientes que recebem quimioterapia de alta dose antes de um transplante de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) e quase todos os pacientes que recebem RT para câncer H&N . A OM ulcerativa e a esofagite são extremamente dolorosas, com muitos pacientes precisando de opioides sistêmicos, como morfina ou fentanil, para o controle da dor.1 A mucosite oral é uma inflamação aguda da mucosa que começa como vermelhidão e progride para um aumento da ulceração e formação de pseudomembranas, que representam uma barreira temporária até que o reparo celular promova a cura. O tecido da mucosa prejudicado geralmente permite que bactérias e fungos penetrem na mucosa danificada e causem infecções.2 A mucosite é dividida em 4 fases: uma fase inflamatória/vascular inicial, uma fase epitelial, uma fase ulcerativa/bacteriológica e uma fase de cicatrização de feridas.3 Na fase inicial, a irradiação ou quimioterapia, ao produzir radicais livres e espécies reativas de oxigênio (ERO), influencia de forma nociva as células e cadeias de DNA do epitélio basal e da submucosa e leva a lesões. As ROS também ativam fatores de transcrição e levam à destruição celular em estágios posteriores. No estágio seguinte, não apenas as ROS, mas também as células danificadas e o DNA iniciam uma cascata de reações. Durante essas reações, citocinas pró-inflamatórias produzem e levam a lesões e apoptose de células basais. Esses produtos também têm uma reação positiva e fortalecem as lesões. Nesta fase, o tecido apresenta-se normal, apenas com leve eritema. No terceiro estágio, aparecem lesões dolorosas e são colonizadas por bactérias. A colonização bacteriana pode levar à liberação de novas citocinas pró-inflamatórias. Após a interrupção do tratamento contra o câncer, a mucosite oral desaparece aos poucos. No processo de cicatrização, os sintomas diminuem e a mucosa torna-se normal, mas a neovascularização notável permanece. Este tecido é facilmente rompido e é suscetível à quimioterapia e/ou radioterapia em períodos futuros de tratamentos de câncer.4

. Essa diversidade nos sistemas de pontuação para Mucosite Oral pode levar a controvérsias entre os estudos. As medidas mais amplamente utilizadas para a mucosite oral são as escalas da Organização Mundial da Saúde (OMS) e do Grupo de Oncologia de Radioterapia (RTOG), conforme abaixo.

Além disso, a Escala de Avaliação de Mucosite Oral e uma Escala Visual Analógica de Dor (escala de relato do paciente de 0 a 10) são usadas para classificar a mucosite. Alterações da mucosa como vermelhidão, ulceração com resultados funcionais, como incapacidade de comer e dor, foram avaliadas nessas escalas. Com base no exame clínico, 4 graus distintos podem ser determinados para mucosite de 0 a 4 pontuações. Graus mais altos de mucosite (grau 3-4) estão associados à perda do paladar, hemorragia, diminuição da ingestão de alimentos e líquidos, ulceração, dor, perda da voz e baixa qualidade de vida.5 Os biomarcadores podem ser considerados ferramentas promissoras para predição e avaliação da mucosite oral. Oito grupos de biomarcadores foram analisados: fatores de crescimento, citocinas, marcadores inflamatórios de fase aguda, fatores genéticos, proteínas gerais, antioxidantes plasmáticos e proteínas apoptóticas.6 Fatores de crescimento são proteínas liberadas por células individuais para transmitir mensagens a outras células e estimular o crescimento, proliferação e diferenciação celular.7 Em relação ao fator de crescimento epitelial (EGF), observou-se diminuição dos níveis de EGF durante a RT e tendência à redução EGF em pacientes com OM mais grave.8 Outro importante fator de crescimento analisado foi o fator transformador de crescimentoβ (TGFβ), que controla a homeostase e proliferação celular, cicatrização de feridas, imunossupressão e angiogênese.9 Observou-se que um nível de TGFβ1 foi significativamente maior em pacientes com toxicidade de radiação grave, confirmando que os tecidos danificados contribuem para um nível plasmático mais alto de TGFβ1.10 As citocinas também estão envolvidas na mucosite induzida por RT porque são liberadas pela desintegração das células ou por uma reação imune, resultando no recrutamento de células inflamatórias e no desenvolvimento de toxicidade.11 Observou-se que o nível das interleucinas IL-6, IL-10 e IL-1 β parecia estar relacionado à mucosite grave.12 Marcadores inflamatórios de fase aguda também são usados ​​como biomarcadores para prever o risco de pacientes desenvolverem MO como consequência do tratamento do câncer. A proteína C-reativa (PCR) é um desses marcadores e contribui para a defesa do organismo neutralizando agentes inflamatórios e pode ser facilmente medida como um marcador quantitativo de atividade inflamatória.13 Foi demonstrado aumento da PCR e correlação entre esse aumento e a progressão da mucosite. Só pôde observar durante as primeiras semanas de tratamento.11 A Taxa de Sedimentação Eritrocitária (VHS) é outro importante marcador da resposta inflamatória de fase aguda, utilizada para avaliar condições inflamatórias benignas e doenças neoplásicas. Foi observado um aumento nos níveis de ESR durante o tratamento do câncer, seguido por uma diminuição na concentração desse biomarcador. Essa variação estava relacionada à graduação da mucosite, que também aumentou inicialmente em gravidade e depois diminuiu no final do tratamento.14 A glutamina é um L-alfa-aminoácido. É o aminoácido livre mais abundante no sangue humano. A glutamina é necessária para várias funções no corpo, incluindo a síntese de proteínas, bem como uma fonte de energia. A glutamina pode ser sintetizada pelo corpo e também pode ser obtida da dieta, se necessário.15 A glutamina é um importante doador de nitrogênio no metabolismo intracelular e na manutenção do trato intestinal, células imunes e músculos.16 A perda de peso em pacientes com câncer é comum, mas a sarcopenia (perda de massa muscular) está associada ao aumento de complicações e piora significativa da sobrevida.17 A glutamina é o combustível preferido tanto para os linfócitos quanto para o trato gastrointestinal (GI) 18 , portanto, desempenha um papel importante na defesa contra infecções e ajuda a mucosa a ser uma barreira contra infecções.

A glutamina tem um papel central no metabolismo intracelular e atua como um transportador de nitrogênio entre o músculo e outros tecidos; está em uma concentração alta e relativamente estável no plasma e nos glóbulos vermelhos e em uma concentração muito maior no músculo em comparação com outros aminoácidos.19 Uma vez que as concentrações plasmáticas de glutamina são minimamente afetadas ao longo do tempo pela ingestão ou infusão de glutamina, o músculo pode ser considerado um "banco" e o fígado pode ser considerado o "banqueiro".17 Neutrófilos, macrófagos e linfócitos são necessários para as defesas imunológicas da barreira mucosa. Uma vez que a glutamina é combustível para os leucócitos, a glutamina tópica/oral/enteral pode contribuir para a cicatrização da mucosa não apenas por um efeito direto nas células epiteliais da mucosa, mas também pela melhoria na função imunológica da mucosa do hospedeiro e na capacidade de resistir à invasão microbiana.16 Curiosamente, a resiliência da recuperação de linfócitos, medida pela contagem absoluta de linfócitos (ALC) após o primeiro ciclo de quimioterapia, tem sido associada a um melhor prognóstico em uma variedade de malignidades, incluindo leucemia linfoblástica aguda, bem como tumores como osteossarcoma, sarcoma de Ewing e rabdomiossarcoma. É possível que uma melhor nutrição, com aminoácidos incluindo a glutamina como combustível para os linfócitos, possa contribuir para a recuperação e/ou resiliência da ALC. Modelos animais e estudos em humanos mostraram que a suplementação de glutamina melhora a capacidade de resistir aos efeitos tóxicos da radiação no trato GI.15 A desintoxicação e resiliência aos danos dos radicais livres pela quimioterapia (por exemplo, doxorrubicina ou ciclofosfamida) e/ou radiação de tecidos normais e tumores podem envolver o antioxidante glutationa. Uma vez que a glutamina é um substrato para a síntese de glutationa, a glutamina adequada nas células da mucosa pode contribuir para melhorar a cicatrização após danos causados ​​por quimioterapia e radiação 20, bem como, curiosamente, a inibição simultânea dos níveis de glutationa em tumores também.21 Além disso, a diminuição das citocinas inflamatórias em células normais e o aumento de proteínas pró-apoptose em células cancerígenas foram observados com a suplementação de glutamina + dissacarídeo. Assim, a glutamina pode contribuir para a melhoria seletiva na resiliência da célula hospedeira, menos inflamação e diminuição da capacidade dos tumores de desintoxicar a quimioterapia ou resistir à radiação, ou seja, um índice terapêutico melhorado da terapia anticancerígena.22 A glutamina pode ser administrada por três vias comuns; parental, oral e tópico através de swishing. A glutamina oral tópica oral e engolida tem potencial para melhorar não apenas a OM, mas também a esofagite e a enterite após quimioterapia e radiação contra o câncer. Uma pequena intervenção com aminoácidos pode fazer a diferença e possivelmente contribuir para um melhor estado nutricional geral, melhor sobrevida com menos complicações e, finalmente, menos sarcopenia e linfopenia.15 Até o momento, não há estudos publicados sobre a avaliação do TGFβ1 salivar no tratamento com glutamina da mucosite induzida por radioterapia. Portanto, em relação às propriedades mencionadas da glutamina, a hipótese é avaliar se a glutamina poderia afetar a gravidade da mucosite e o nível de TGFβ1 salivar.

O objetivo deste estudo é avaliar a influência da glutamina no tratamento da mucosite induzida por radiação em pacientes com câncer de cabeça e pescoço e medir o nível salivar de TGFβ antes e após o tratamento com glutamina.