Skuteczność glutaminy w leczeniu popromiennego zapalenia błony śluzowej

Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (OM) odnosi się do stanu zapalnego i owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej jako efektu ubocznego terapii przeciwnowotworowej. OM i zapalenie przełyku mogą wystąpić wtórnie do ogólnoustrojowej chemioterapii raka, chemioterapii wysokodawkowej jako schematu przygotowawczego do przeszczepu krwiotwórczego lub w wyniku radioterapii (RT) raka głowy i szyi (H&N) lub jeśli jama ustna gardła lub przełyk znajduje się w terenie podczas i po promieniowanie przerzutów do kości. OM jest powszechnym problemem i występuje u około 20-40% pacjentów otrzymujących konwencjonalną chemioterapię z powodu guzów litych, około 80% pacjentów otrzymujących chemioterapię w dużych dawkach przed przeszczepem hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) i prawie wszystkich pacjentów otrzymujących RT z powodu raka H&N . Wrzodziejące zapalenie jamy ustnej i zapalenie przełyku są niezwykle bolesne, a wielu pacjentów wymaga ogólnoustrojowych opioidów, takich jak morfina lub fentanyl, w celu opanowania bólu.1 Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej to ostre zapalenie błony śluzowej, które zaczyna się od zaczerwienienia i postępuje do zwiększonego owrzodzenia i tworzenia się błon rzekomych, które stanowią tymczasową barierę dopóki naprawa komórkowa nie przyspieszy gojenia. Upośledzona tkanka błony śluzowej często umożliwia bakteriom i grzybom przenikanie do uszkodzonej błony śluzowej i wywoływanie infekcji.2 Zapalenie błony śluzowej dzieli się na 4 fazy: początkowa faza zapalna/naczyniowa, faza nabłonkowa, faza wrzodziejąca/bakteriologiczna i faza gojenia się ran.3 W początkowej fazie napromieniowanie lub chemioterapia, wytwarzając wolne rodniki i reaktywne formy tlenu (ROS), szkodliwie wpływa na komórki i nici DNA w nabłonku podstawnym i podśluzówkowym, prowadząc do zmian chorobowych. RFT aktywują również czynniki transkrypcyjne i prowadzą do zniszczenia komórek w późniejszych stadiach. W kolejnym etapie nie tylko ROS, ale także uszkodzone komórki i DNA rozpoczynają kaskadę reakcji. Podczas tych reakcji cytokiny prozapalne wytwarzają i prowadzą do uszkodzeń i apoptozy komórek podstawnych. Produkty te również pozytywnie reagują i wzmacniają zmiany. Na tym etapie tkanka wydaje się być normalna, z niewielkim tylko rumieniem. W trzecim etapie pojawiają się bolesne zmiany, które są kolonizowane przez bakterie. Kolonizacja bakteryjna może prowadzić do uwolnienia nowych cytokin prozapalnych. Po zaprzestaniu leczenia przeciwnowotworowego zapalenie błony śluzowej jamy ustnej stopniowo ustępuje. W procesie gojenia objawy zmniejszają się, błona śluzowa normalizuje się, ale pozostaje znakomita neowaskularyzacja. Tkanka ta łatwo ulega uszkodzeniu i jest podatna na chemioterapię i/lub radioterapię w przyszłych okresach leczenia raka.4

. Ta różnorodność systemów punktacji zapalenia błony śluzowej jamy ustnej może prowadzić do kontrowersji między badaniami. Najczęściej stosowanymi pomiarami zapalenia błony śluzowej jamy ustnej są skale Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) i Radioterapii Onkologicznej (RTOG), jak poniżej.

Do oceny zapalenia błony śluzowej stosuje się również skalę oceny stanu zapalnego błony śluzowej jamy ustnej oraz wizualną analogową skalę bólu (skala zgłaszania przez pacjenta 0-10). W tych skalach oceniano zmiany błony śluzowej, takie jak zaczerwienienie, owrzodzenie ze skutkami czynnościowymi, takimi jak niezdolność do jedzenia i ból. Na podstawie badania klinicznego można określić 4 różne stopnie zapalenia błony śluzowej od 0 do 4 punktów. Wyższe stopnie zapalenia błony śluzowej (stopień 3-4) są związane z utratą smaku, krwotokami, zmniejszonym przyjmowaniem pokarmów i płynów, owrzodzeniami, bólem, utratą głosu i niską jakością życia.5 Biomarkery można uznać za obiecujące narzędzia do przewidywania i oceny zapalenia błony śluzowej jamy ustnej. Przeanalizowano osiem grup biomarkerów: czynniki wzrostu, cytokiny, markery ostrej fazy zapalenia, czynniki genetyczne, białka ogólne, przeciwutleniacze osocza i białka apoptotyczne.6 Czynniki wzrostu to białka uwalniane przez poszczególne komórki w celu przekazywania informacji innym komórkom oraz stymulowania wzrostu, proliferacji i różnicowania komórek.7 Jeśli chodzi o nabłonkowy czynnik wzrostu (EGF), zaobserwowano spadek poziomu EGF podczas RT i tendencję do zmniejszania się EGF u pacjentów z cięższym OM.8 Innym ważnym analizowanym czynnikiem wzrostu był transformujący czynnik wzrostuβ (TGFβ), który kontroluje homeostazę i proliferację komórkową, gojenie się ran, immunosupresję i angiogenezę.9 Zaobserwowano, że poziom TGFβ1 był istotnie wyższy u pacjentów z ciężką toksycznością promieniowania, co potwierdza, że ​​uszkodzone tkanki przyczyniają się do wyższego poziomu TGFβ1 w osoczu.10 Cytokiny są również zaangażowane w zapalenie błony śluzowej wywołane RT, ponieważ są uwalniane przez rozpadające się komórki lub reakcję immunologiczną, co skutkuje rekrutacją komórek zapalnych i rozwojem toksyczności.11 Zaobserwowano, że poziom interleukin IL-6, IL-10 i IL-1 β wydawał się być związany z ciężkim zapaleniem błony śluzowej.12 Markery ostrej fazy stanu zapalnego są również wykorzystywane jako biomarkery do przewidywania ryzyka rozwoju OM u pacjentów w wyniku leczenia raka. Białko C-reaktywne (CRP) jest jednym z tych markerów i przyczynia się do obrony organizmu poprzez neutralizację czynników zapalnych i może być łatwo zmierzone jako ilościowy marker aktywności zapalnej.13 Wykazano wzrost CRP i korelację tego wzrostu z progresją zapalenia błony śluzowej. Mógł to obserwować tylko w pierwszych tygodniach leczenia.11 Szybkość sedymentacji erytrocytów (ESR) jest kolejnym ważnym wskaźnikiem odpowiedzi zapalnej ostrej fazy, służącym do oceny łagodnych stanów zapalnych i chorób nowotworowych. Zaobserwowano wzrost poziomu ESR podczas leczenia raka, a następnie spadek stężenia tego biomarkera. Ta zmienność była związana ze stopniem zaawansowania zapalenia błony śluzowej, którego nasilenie również początkowo wzrastało, a następnie zmniejszało się pod koniec leczenia.14 Glutamina jest L-alfa-aminokwasem. Jest najobficiej występującym wolnym aminokwasem w ludzkiej krwi. Glutamina jest potrzebna do kilku funkcji w organizmie, w tym do syntezy białek, a także jako źródło energii. Glutamina może być syntetyzowana przez organizm, aw razie potrzeby może być również dostarczana z pożywieniem.15 Glutamina jest ważnym donorem azotu w metabolizmie wewnątrzkomórkowym oraz w utrzymaniu przewodu pokarmowego, komórek odpornościowych i mięśni.16 Utrata masy ciała u pacjentów z rakiem jest powszechna, ale sarkopenia (utrata masy mięśniowej) wiąże się ze zwiększonymi powikłaniami i znacznie gorszym przeżyciem.17 Glutamina jest preferowanym paliwem zarówno dla limfocytów, jak i przewodu pokarmowego 18, dlatego odgrywa ważną rolę we wspomaganiu obrony przed infekcjami i pomaga błonie śluzowej w tworzeniu bariery przed infekcją.

Glutamina odgrywa kluczową rolę w metabolizmie wewnątrzkomórkowym i działa jako transport azotu między mięśniami a innymi tkankami; występuje w wysokim i stosunkowo stabilnym stężeniu w osoczu i krwinkach czerwonych oraz w znacznie wyższym stężeniu w mięśniach w porównaniu z innymi aminokwasami.19 Ponieważ na stężenie glutaminy w osoczu tylko w minimalnym stopniu wpływa przyjmowanie lub wstrzykiwanie glutaminy w czasie, mięśnie można uważać za „bank”, a wątrobę za „bankier”.17 Neutrofile, makrofagi i limfocyty są potrzebne do obrony immunologicznej bariery śluzówkowej. Ponieważ glutamina jest paliwem dla leukocytów, glutamina podawana miejscowo/doustnie/dojelitowo może przyczyniać się do gojenia błony śluzowej nie tylko poprzez bezpośredni wpływ na komórki nabłonka błony śluzowej, ale także poprzez poprawę funkcji odpornościowej błony śluzowej gospodarza i odporności na inwazję drobnoustrojów.16 Co ciekawe, odporność na regenerację limfocytów, mierzona za pomocą bezwzględnej liczby limfocytów (ALC) po pierwszym cyklu chemioterapii, została powiązana z lepszym rokowaniem w różnych nowotworach złośliwych, w tym ostrej białaczce limfoblastycznej, a także nowotworach, takich jak kostniakomięsak, mięsak Ewinga i mięśniakomięsaka prążkowanokomórkowego. Możliwe, że lepsze odżywianie, z aminokwasami, w tym glutaminą jako paliwem dla limfocytów, może przyczynić się do regeneracji ALC i/lub odporności. Modele zwierzęce i badania na ludziach wykazały, że suplementacja glutaminą poprawia odporność na toksyczne działanie promieniowania na przewód pokarmowy.15 Detoksykacja i odporność na uszkodzenia powodowane przez wolne rodniki przez chemioterapię (np. doksorubicynę lub cyklofosfamid) i/lub naświetlanie normalnych tkanek i guzów może obejmować przeciwutleniacz glutation. Ponieważ glutamina jest substratem do syntezy glutationu, odpowiednia glutamina komórek błony śluzowej może przyczynić się do poprawy gojenia po chemioterapii i uszkodzeniach popromiennych 20, a także, co ciekawe, do jednoczesnego hamowania poziomu glutationu w nowotworach. 21 Ponadto po suplementacji glutaminą i disacharydem zaobserwowano zmniejszone cytokiny zapalne w normalnych komórkach i zwiększone białka proapoptotyczne w komórkach nowotworowych. Tym samym glutamina może przyczynić się do selektywnej poprawy odporności komórek gospodarza, zmniejszenia stanu zapalnego i zmniejszenia zdolności nowotworów do detoksykacji chemioterapii lub odporności na promieniowanie, czyli poprawy indeksu terapeutycznego terapii przeciwnowotworowej.22 Glutaminę można podawać trzema powszechnymi drogami; rodzicielska, doustna i miejscowa poprzez swishing. Miejscowa doustna glutamina ma potencjał do złagodzenia nie tylko OM, ale także zapalenia przełyku i jelit po chemioterapii i radioterapii raka. Niewielka interwencja aminokwasowa może mieć znaczenie i być może przyczynić się do poprawy ogólnego stanu odżywienia, poprawy przeżywalności przy mniejszej liczbie powikłań i ostatecznie mniejszej sarkopenii i limfopenii.15 Do chwili obecnej nie ma opublikowanych badań dotyczących oceny TGFβ1 w ślinie w leczeniu glutaminą zapalenia błony śluzowej wywołanego radioterapią. Odnośnie wspomnianych właściwości glutaminy, hipotezą jest ocena, czy glutamina może wpływać na nasilenie zapalenia błony śluzowej i poziom TGFβ1 w ślinie.

Celem pracy jest ocena wpływu glutaminy na leczenie popromiennego zapalenia błony śluzowej u chorych na raka głowy i szyi oraz pomiar stężenia TGFβ w ślinie przed i po leczeniu glutaminą.