Эффективность глютамина при лечении радиационного мукозита

Оральный мукозит (ОМ) относится к воспалению и изъязвлению слизистой оболочки полости рта как побочный эффект противораковой терапии. СО и эзофагит могут возникать вторично по отношению к системной химиотерапии рака, высокодозной химиотерапии в качестве схемы подготовки гемопоэтической трансплантации или из-за лучевой терапии (ЛТ) рака головы и шеи (H&N), или если ротоглотка или пищевод находятся в поле во время и после облучение костных метастазов. СО является распространенной проблемой и возникает примерно у 20-40% пациентов, получающих обычную химиотерапию по поводу солидных опухолей, около 80% пациентов, получающих высокодозную химиотерапию перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), и почти у всех пациентов, получающих лучевую терапию по поводу рака H&N. . Язвенный СО и эзофагит чрезвычайно болезненны, и многие пациенты нуждаются в системных опиоидах, таких как морфин или фентанил, для снятия боли.1 Оральный мукозит представляет собой острое воспаление слизистой оболочки, которое начинается с покраснения и прогрессирует до увеличения изъязвления и образования псевдомембран, которые представляют собой временный барьер. пока восстановление клеток не будет способствовать заживлению. Поврежденная ткань слизистой оболочки часто позволяет бактериям и грибкам проникать в поврежденную слизистую оболочку и вызывать инфекции.2 Мукозит делится на 4 фазы: начальную воспалительную/сосудистую фазу, эпителиальную фазу, язвенную/бактериологическую фазу и фазу заживления ран.3 На начальной стадии облучение или химиотерапия, образуя свободные радикалы и активные формы кислорода (АФК), вредно влияют на клетки и нити ДНК в базальном эпителии и подслизистой оболочке и приводят к поражениям. АФК также активируют факторы транскрипции и приводят к разрушению клеток на более поздних стадиях. На следующем этапе не только АФК, но и поврежденные клетки и ДНК запускают каскад реакций. Во время этих реакций провоспалительные цитокины продуцируют и приводят к повреждениям и апоптозу базальных клеток. Эти продукты также имеют положительную реакцию и усиливают повреждения. На этой стадии ткань кажется нормальной, только с легкой эритемой. На третьей стадии появляются болезненные поражения, заселенные бактериями. Бактериальная колонизация может привести к высвобождению новых провоспалительных цитокинов. После прекращения лечения рака ротовой мукозит постепенно исчезает. В процессе заживления симптомы уменьшаются, слизистая оболочка нормализуется, но остается выраженная неоваскуляризация. Эта ткань легко разрушается, и она чувствительна к химиотерапии и/или лучевой терапии в будущих периодах лечения рака.4

. Такое разнообразие систем оценки орального мукозита может привести к разногласиям в исследованиях. Наиболее широко используемыми измерениями мукозита полости рта являются шкалы Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Группы онкологической радиотерапии (RTOG), как показано ниже.

Кроме того, для оценки мукозита используются Шкала оценки орального мукозита и Визуальная аналоговая шкала боли (шкала сообщений пациентов от 0 до 10). Изменения слизистой оболочки, такие как покраснение, изъязвление, с функциональными последствиями, такими как неспособность принимать пищу и боль, оценивались по этим шкалам. На основании клинического осмотра можно определить 4 различные степени мукозита от 0 до 4 баллов. Более высокие степени мукозита (3-4 степени) связаны с потерей вкуса, кровотечением, снижением потребления пищи и жидкости, изъязвлением, болью, потерей голоса и низким качеством жизни.5 Биомаркеры можно считать многообещающими инструментами для прогнозирования и оценки орального мукозита. Были проанализированы восемь групп биомаркеров: факторы роста, цитокины, маркеры острофазового воспаления, генетические факторы, общие белки, антиоксиданты плазмы и апоптотические белки.6 Факторы роста представляют собой белки, высвобождаемые отдельными клетками для передачи сообщений другим клеткам и для стимуляции клеточного роста, пролиферации и дифференцировки. EGF у пациентов с более тяжелым СО.8 Другим важным проанализированным фактором роста был трансформирующий фактор ростаβ (TGFβ), который контролирует клеточный гомеостаз и пролиферацию, заживление ран, иммуносупрессию и ангиогенез.9 Было замечено, что уровень TGFβ1 был значительно выше у пациентов с тяжелым радиационным отравлением, подтверждая, что поврежденные ткани способствуют более высокому уровню TGFβ1 в плазме.10 Цитокины также участвуют в индуцированном ЛТ мукозите, поскольку они высвобождаются при распаде клеток или в результате иммунной реакции, что приводит к рекрутированию воспалительных клеток и развитию токсичности.11 Было замечено, что уровень интерлейкинов IL-6, IL-10 и IL-1β, по-видимому, связан с тяжелым мукозитом.12 Маркеры воспаления острой фазы также используются в качестве биомаркеров для прогнозирования риска развития СО у пациентов в результате лечения рака. Одним из таких маркеров является С-реактивный белок (СРБ), который способствует защите организма, нейтрализуя воспалительные агенты, и его можно легко измерить как количественный маркер воспалительной активности.13 Было продемонстрировано повышение СРБ и корреляция между этим повышением и прогрессированием мукозита. Его можно было наблюдать только в течение первых недель лечения.11 Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) — еще один важный маркер острофазового воспалительного ответа, используемый для оценки доброкачественных воспалительных состояний и неопластических заболеваний. Наблюдалось повышение уровня СОЭ при лечении рака с последующим снижением концентрации этого биомаркера. Это изменение было связано со стадией мукозита, который также вначале усиливался по тяжести, а затем уменьшался к концу лечения.14 Глютамин представляет собой L-альфа-аминокислоту. Это самая распространенная свободная аминокислота в крови человека. Глютамин необходим для выполнения нескольких функций в организме, в том числе для синтеза белков, а также в качестве источника энергии. Глютамин может быть синтезирован организмом, а также может быть получен из пищи, если это необходимо.15 Глутамин является важным донором азота во внутриклеточном метаболизме и в поддержании работы кишечного тракта, иммунных клеток и мышц.16 Потеря веса у онкологических больных является обычным явлением, но саркопения (потеря мышечной массы) связана с увеличением числа осложнений и значительно ухудшает выживаемость.17 Глютамин является предпочтительным топливом как для лимфоцитов, так и для желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) 18, поэтому он играет важную роль в защите от инфекций и помогает слизистой оболочке служить барьером против инфекции.

Глютамин играет центральную роль во внутриклеточном метаболизме и действует как переносчик азота между мышцами и другими тканями; он имеет высокую и относительно стабильную концентрацию в плазме и эритроцитах и ​​гораздо более высокую концентрацию в мышцах по сравнению с другими аминокислотами.19 Поскольку на концентрацию глютамина в плазме минимально влияет прием внутрь или инфузия глютамина с течением времени, мышцы можно рассматривать как «банк», а печень можно рассматривать как «банкир».17 Нейтрофилы, макрофаги и лимфоциты необходимы для иммунной защиты слизистого барьера. Поскольку глютамин является топливом для лейкоцитов, местный/пероральный/энтеральный глютамин может способствовать заживлению слизистой оболочки не только за счет прямого воздействия на эпителиальные клетки слизистой оболочки, но и за счет улучшения иммунной функции слизистой оболочки хозяина и способности противостоять микробной инвазии.16 Интересно, что устойчивость восстановления лимфоцитов, измеренная по абсолютному количеству лимфоцитов (ALC) после самого первого цикла химиотерапии, была связана с лучшим прогнозом при различных злокачественных новообразованиях, включая острый лимфобластный лейкоз, а также при таких опухолях, как остеосаркома, саркома Юинга. и рабдомиосаркома. Вполне возможно, что лучшее питание с аминокислотами, включая глютамин, в качестве топлива для лимфоцитов, может способствовать восстановлению АЛК и/или устойчивости. Модели на животных и исследования на людях показали, что прием глютамина улучшает способность противостоять токсическому воздействию радиации на желудочно-кишечный тракт.15 Детоксикация и устойчивость к свободнорадикальному повреждению при химиотерапии (например, доксорубицин или циклофосфамид) и/или облучение нормальных тканей и опухолей могут включать антиоксидант глутатион. Поскольку глутамин является субстратом для синтеза глутатиона, достаточное количество глутамина в клетках слизистой оболочки может способствовать улучшению заживления после химиотерапии и радиационного повреждения 20, а также, что интересно, одновременному ингибированию уровней глутатиона в опухолях. 21 Кроме того, при добавлении глютамина + дисахарида наблюдалось снижение воспалительных цитокинов в нормальных клетках и увеличение проапоптозных белков в раковых клетках. Таким образом, глютамин может способствовать избирательному повышению устойчивости клеток-хозяев, уменьшению воспаления и снижению способности опухолей детоксицировать химиотерапию или сопротивляться облучению, то есть улучшению терапевтического индекса противораковой терапии.22 Глютамин можно вводить тремя распространенными путями; родительский, оральный и актуальный через свист. Местное пероральное полоскание и проглатывание глютамина может улучшить не только ОМ, но также эзофагит и энтерит после химиотерапии рака и облучения. Небольшое вмешательство аминокислот может иметь значение и, возможно, способствовать улучшению общего состояния питания, улучшению выживаемости с меньшим количеством осложнений и, в конечном итоге, уменьшению саркопении и лимфопении. На данный момент нет опубликованных исследований, касающихся оценки слюнного TGFβ1 при лечении глутамином мукозита, вызванного лучевой терапией. Таким образом, в отношении вышеупомянутых свойств глютамина гипотеза состоит в том, чтобы оценить, может ли глютамин влиять на тяжесть мукозита и уровень слюнного TGFβ1.

Целью данного исследования является оценка влияния глютамина на лечение радиационно-индуцированного мукозита у пациентов с раком головы и шеи и измерение уровня TGFβ в слюне до и после лечения глутамином.