A glutamin hatékonysága a sugárgyulladásos nyálkahártya-gyulladás kezelésében

A szájnyálkahártya-gyulladás (OM) a szájnyálkahártya gyulladására és fekélyesedésére utal, mint a rákterápia mellékhatásaként. Az OM és a nyelőcsőgyulladás másodlagosan fordulhat elő rák szisztémás kemoterápiája, nagy dózisú kemoterápia vérképzőszervi transzplantációs előkészítő kezelésként vagy fej-nyaki (H&N) sugárterápia (RT) következtében, vagy ha az oropharynx vagy a nyelőcső terepen van közben és után. csontmetasztázisok sugárzása. Az OM gyakori probléma, és a szolid tumorok miatt hagyományos kemoterápiában részesülő betegek körülbelül 20-40%-ánál, a vérképző őssejt-transzplantációt (HSCT) megelőzően nagy dózisú kemoterápiában részesülő betegek körülbelül 80%-ánál, valamint a H&N rák miatt RT-ben részesülő betegek szinte mindegyikénél fordul elő. . A fekélyes OM és a nyelőcsőgyulladás rendkívül fájdalmas, sok betegnek szisztémás opioidokra, például morfinra vagy fentanilra van szüksége fájdalomcsillapítás céljából.1 A szájnyálkahártya-gyulladás a nyálkahártya akut gyulladása, amely kivörösödéssel kezdődik, és fokozott fekélyesedésig és pszeudomembránképződésig terjed, ami átmeneti gátat jelent. amíg a sejtjavítás elősegíti a gyógyulást. A károsodott nyálkahártyaszövet gyakran lehetővé teszi a baktériumok és gombák behatolását a sérült nyálkahártyába, és fertőzéseket okozva. A nyálkahártya-gyulladás 4 fázisra oszlik: egy kezdeti gyulladásos/érrendszeri fázisra, egy epiteliális fázisra, egy fekélyes/bakteriológiai fázisra és egy sebgyógyulási fázisra. A kezdeti szakaszban a besugárzás vagy a kemoterápia szabad gyökök és reaktív oxigénfajták (ROS) termelésével károsan befolyásolja a sejteket és a DNS-szálakat a bazális hámban és a nyálkahártyában, és elváltozásokhoz vezet. A ROS aktiválja a transzkripciós faktorokat is, és a későbbi szakaszokban sejtpusztuláshoz vezet. A következő szakaszban nemcsak a ROS, hanem a sérült sejtek és a DNS is beindítja a reakciók kaszkádját. E reakciók során a proinflammatorikus citokinek termelnek és léziókhoz és bazális sejt apoptózishoz vezetnek. Ezek a termékek is pozitívan reagálnak, és erősítik az elváltozásokat. Ebben a szakaszban a szövet normálisnak tűnik, csak enyhe bőrpírral. A harmadik szakaszban fájdalmas elváltozások jelennek meg, amelyeket baktériumok kolonizálnak. A bakteriális kolonizáció új gyulladást elősegítő citokinek felszabadulásához vezethet. A rákkezelés abbahagyása után a szájnyálkahártya-gyulladás fokozatosan eltűnik. A gyógyulási folyamat során a tünetek csökkennek, a nyálkahártya normálissá válik, de kiemelkedő neovaszkularizáció megmarad. Ez a szövet könnyen eltörik, és érzékeny a kemoterápiára és/vagy a sugárterápiára a rákkezelések jövőbeni időszakaiban.4

. A szájnyálkahártya-gyulladás pontozási rendszerének ez a sokfélesége ellentmondásokhoz vezethet a vizsgálatok között. A szájnyálkahártya-gyulladás legszélesebb körben használt mérései az Egészségügyi Világszervezet (WHO) és a Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) skálái, az alábbiak szerint.

Ezenkívül a szájnyálkahártya-gyulladás értékelési skáláját és a vizuális analóg fájdalomskálát (0-10-ig terjedő betegjelentési skála) használják a nyálkahártya-gyulladás osztályozására. Ezekben a skálákban értékelték a nyálkahártya elváltozásait, például bőrpírt, fekélyeket, amelyek funkcionális következményekkel járnak, mint például az evésképtelenség és a fájdalom. A klinikai vizsgálat alapján a nyálkahártya-gyulladás 4 különböző fokozata határozható meg 0-tól 4-ig. A magasabb fokú nyálkahártya-gyulladás (3-4. fokozat) ízérzés elvesztésével, vérzéssel, csökkent táplálék- és folyadékbevitellel, fekélyesedéssel, fájdalommal, hangvesztéssel és alacsony életminőséggel jár. A biomarkerek ígéretes eszközöknek tekinthetők a szájnyálkahártya-gyulladás előrejelzésében és értékelésében. A biomarkerek nyolc csoportját elemezték: növekedési faktorok, citokinek, akut fázisú gyulladásos markerek, genetikai faktorok, általános fehérjék, plazma antioxidánsok és apoptotikus fehérjék. A növekedési faktorok olyan fehérjék, amelyeket az egyes sejtek bocsátanak ki, hogy üzeneteket továbbítsanak más sejtekhez, és serkentsék a sejtek növekedését, proliferációját és differenciálódását.7 Ami az epithelia növekedési faktort (EGF) illeti, az EGF-szint csökkenését figyelték meg RT alatt, és csökkenő tendenciát. EGF súlyosabb OM-ban szenvedő betegeknél.8 Egy másik fontos elemzett növekedési faktor a transzformáló növekedési faktor β (TGFβ) volt, amely szabályozza a sejt homeosztázist és proliferációját, a sebgyógyulást, az immunszuppressziót és az angiogenezist.9 Megfigyelték, hogy a TGFβ1 szint szignifikánsan magasabb volt azoknál a betegeknél, akik súlyos sugártoxicitást szenvedtek, ami megerősíti, hogy a sérült szövetek hozzájárulnak a magasabb plazma TGFβ1 szinthez.10 A citokinek az RT által kiváltott nyálkahártya-gyulladásban is szerepet játszanak, mivel széteső sejtek vagy immunreakció révén szabadulnak fel, ami gyulladásos sejtek felszaporodását és toxicitás kialakulását eredményezi. Megfigyelték, hogy az IL-6, IL-10 és IL-1 β interleukin szintje összefüggésben áll a súlyos nyálkahártya-gyulladással.12 Az akut fázisú gyulladásos markereket biomarkerként is használják a rákkezelés következtében kialakuló OM kockázatának előrejelzésére. A C-reaktív protein (CRP) ezen markerek egyike, amely a gyulladásos ágensek semlegesítésével járul hozzá a szervezet védekezéséhez, és könnyen mérhető a gyulladásos aktivitás kvantitatív markereként.13 Kimutatták a CRP növekedését, valamint összefüggést e növekedés és a mucositis progressziója között. Csak a kezelés kezdeti heteiben lehetett megfigyelni.11 Az eritrociták ülepedési sebessége (ESR) az akut fázisú gyulladásos válasz másik fontos markere, amelyet jóindulatú gyulladásos állapotok és daganatos betegségek értékelésére használnak. Az ESR-szint növekedését figyelték meg a rákkezelés során, majd ennek a biomarkernek a koncentrációjának csökkenését. Ez a változás a nyálkahártya-gyulladás besorolásával függött össze, amely kezdetben szintén súlyosbodott, majd a kezelés vége felé csökkent.14 A glutamin egy L-alfa-aminosav. Ez a legnagyobb mennyiségben előforduló szabad aminosav az emberi vérben. A glutamin a szervezetben számos funkcióhoz szükséges, beleértve a fehérjék szintézisét, valamint energiaforrás. A glutamint a szervezet szintetizálhatja, és szükség esetén az étrendből is beszerezhető.15 A glutamin fontos nitrogéndonor az intracelluláris anyagcserében, valamint a bélrendszer, az immunsejtek és az izomzat fenntartásában.16 A rákbetegek súlycsökkenése gyakori, de a szarkopénia (izomtömeg-csökkenés) megnövekedett szövődményekhez és jelentősen rosszabb túléléshez kapcsolódik.17 A glutamin a limfociták és a gasztrointesztinális (GI) traktus 18 kedvelt tüzelőanyaga, így fontos szerepet játszik a fertőzések elleni védekezésben, és segíti a nyálkahártyát a fertőzésekkel szembeni gát szerepében.

A glutamin központi szerepet játszik az intracelluláris anyagcserében, és nitrogéntranszferként működik az izom és más szövetek között; magas és viszonylag stabil koncentrációban van a plazmában és a vörösvértestekben, és sokkal magasabb koncentrációban van az izmokban, mint más aminosavak.19 Mivel a plazma glutaminkoncentrációját idővel csak minimális mértékben befolyásolja akár a glutamin fogyasztása, akár infúziója, az izom "banknak", a máj pedig a "bankárnak" tekinthető.17 A neutrofilekre, makrofágokra és limfocitákra van szükség a nyálkahártya-gát immunvédelméhez. Mivel a glutamin a leukociták üzemanyaga, a helyi/orális/enterális glutamin nemcsak a nyálkahártya hámsejtekre gyakorolt ​​közvetlen hatásával, hanem a gazdaszervezet nyálkahártyájának immunfunkciójának és a mikrobiális invázióval szembeni ellenálló képességének javításával is hozzájárulhat a nyálkahártya gyógyulásához. Érdekes módon a limfociták visszanyerésének rugalmassága, amelyet a kemoterápia legelső ciklusa után az abszolút limfocitaszámmal (ALC) mértek, jobb prognózist társítottak számos rosszindulatú daganathoz, beleértve az akut limfoblaszt leukémiát, valamint olyan daganatokat, mint az osteosarcoma, Ewing-szarkóma. és rhabdomyosarcoma. Lehetséges, hogy a jobb táplálkozás aminosavakkal, köztük a glutaminnal a limfociták üzemanyagaként hozzájárulhat az ALC helyreállításához és/vagy ellenálló képességéhez. Állatmodellek és humán vizsgálatok kimutatták, hogy a glutamin-kiegészítés javítja a gyomor-bél traktust érő sugárzás toxikus hatásaival szembeni ellenálló képességet.15 A kemoterápia (például doxorubicin vagy ciklofoszfamid) és/vagy a normál szövetek és daganatok besugárzása által okozott méregtelenítés és a szabad gyökök okozta károsodásokkal szembeni ellenálló képesség az antioxidáns glutationt is magában foglalhatja. Mivel a glutamin a glutation szintézis szubsztrátja, a megfelelő nyálkahártya-sejtek glutamin hozzájárulhat a kemoterápia és a sugárkárosodás utáni jobb gyógyuláshoz 20, valamint érdekes módon a glutation szintjének egyidejű gátlásához is daganatokban.21 Továbbá csökkent gyulladásos citokinek a normál sejtekben és megnövekedett pro-apoptózis fehérjék a rákos sejtekben glutamin + diszacharid kiegészítés mellett. Így a glutamin hozzájárulhat a gazdasejt ellenálló képességének szelektív javulásához, csökkenti a gyulladást, és csökkenti a daganatok kemoterápiás méregtelenítő képességét vagy ellenáll a sugárzásnak, azaz javítja a rákellenes terápia terápiás indexét.22 A glutamint három általános úton lehet beadni; szülői, szóbeli és aktuális a suhogáson keresztül. A szájon át alkalmazott glutamin nemcsak az OM-t, hanem a nyelőcsőgyulladást és az enteritist is képes enyhíteni a rák kemoterápiája és sugárkezelése után. Egy kis aminosav-beavatkozás változást hozhat, és valószínűleg hozzájárulhat a jobb általános táplálkozási állapothoz, a jobb túléléshez kevesebb szövődmény mellett, és végső soron kevesebb szarkopéniához és limfopéniához.15 Jelenleg nincsenek publikált tanulmányok a nyál TGFβ1 értékelésére vonatkozóan a sugárkezelés által kiváltott nyálkahártya-gyulladás glutaminkezelésében, így a glutamin fent említett tulajdonságait illetően a hipotézis annak felmérése, hogy a glutamin befolyásolhatja-e a nyálkahártya-gyulladás súlyosságát és a nyál TGFβ1 szintjét.

Ennek a tanulmánynak a célja a glutamin hatásának értékelése a sugárzás által kiváltott nyálkahártya-gyulladás kezelésében fej-nyaki daganatos betegeknél, valamint a TGFβ nyálszint mérése a glutaminkezelés előtt és után.