谷氨酰胺治疗放射性粘膜炎的疗效

口腔粘膜炎 (OM) 是指作为癌症治疗副作用的口腔粘膜炎症和溃疡。 OM 和食管炎可继发于癌症的全身化疗、作为造血移植准备方案的高剂量化疗或由于头颈 (H&N) 癌症的放射治疗 (RT) 或如果口咽或食道在野外和之后骨转移的辐射。 OM 是一个常见问题，约 20-40% 接受实体瘤常规化疗的患者、约 80% 在造血干细胞移植 (HSCT) 前接受高剂量化疗的患者以及几乎所有接受头颈部癌症放疗的患者都会出现 OM . 溃疡性 OM 和食管炎非常痛苦，许多患者需要全身性阿片类药物（如吗啡或芬太尼）来控制疼痛。1 口腔粘膜炎是一种急性粘膜炎症，开始时发红，然后发展为溃疡增加和假膜形成，这代表了暂时的屏障直到细胞修复促进愈合。 受损的粘膜组织通常允许细菌和真菌渗入受损的粘膜并引起感染。 2 粘膜炎分为 4 个阶段：初始炎症/血管阶段、上皮阶段、溃疡/细菌阶段和伤口愈合阶段。 3 在初始阶段，辐射或化学疗法通过产生自由基和活性氧 (ROS)，有害地影响基底上皮和粘膜下层中的细胞和 DNA 链，并导致病变。 ROS 还会激活转录因子并在后期导致细胞破坏。 在下一阶段，不仅是 ROS，而且受损的细胞和 DNA 也会开始级联反应。 在这些反应过程中，促炎细胞因子产生并导致损伤和基底细胞凋亡。 这些产品也有积极的反应，并加强病变。 在这个阶段，组织看起来是正常的，只有轻微的红斑。 在第三阶段，疼痛的病变出现并被细菌定植。 细菌定植可导致新的促炎细胞因子的释放。 停止癌症治疗后，口腔粘膜炎逐渐消失。 在愈合过程中，症状减轻，粘膜恢复正常，但仍存在明显的新血管形成。 这种组织很容易破裂，在未来的癌症治疗期间很容易接受化学疗法和/或放射疗法。 4

.口腔粘膜炎评分系统的这种多样性可能会导致研究之间的争议。 最广泛使用的口腔粘膜炎测量方法是世界卫生组织 (WHO) 和放射治疗肿瘤学组 (RTOG) 量表，如下所示。

此外，口腔粘膜炎评估量表和视觉模拟疼痛量表（患者报告量表 0-10）用于粘膜炎的分级。 这些量表评估了发红、溃疡等粘膜变化以及无法进食和疼痛等功能性后果。 根据临床检查，粘膜炎可分为 4 个不同的等级，从 0 到 4 分。 较高级别的粘膜炎（3-4 级）与味觉丧失、出血、食物和液体摄入量减少、溃疡、疼痛、失声和生活质量低下有关。 5 生物标志物可以被认为是预测和评估口腔粘膜炎的有前途的工具。 分析了八组生物标志物：生长因子、细胞因子、急性期炎症标志物、遗传因素、一般蛋白质、血浆抗氧化剂和凋亡蛋白。 6 生长因子是由单个细胞释放的蛋白质，用于将信息传递给其他细胞并刺激细胞生长、增殖和分化。 7关于上皮细胞生长因子 (EGF)，观察到在 RT 期间 EGF 水平下降并且有减少的趋势更严重 OM 患者的 EGF。8 另一个重要的生长因子是转化生长因子 β (TGFβ)，它控制细胞稳态和增殖、伤口愈合、免疫抑制和血管生成。 9 据观察，经历严重放射毒性的患者的 TGFβ1 水平显着升高，证实受损组织导​​致血浆 TGFβ1 水平升高。 10 细胞因子也参与 RT 诱导的粘膜炎，因为它们通过分解细胞或免疫反应释放，导致炎症细胞的募集和毒性的发展。 11 据观察，白细胞介素 IL-6、IL-10 和 IL-1 β 的水平似乎与严重的粘膜炎有关。 12 急性期炎症标志物也用作生物标志物来预测患者因癌症治疗而发展为 OM 的风险。 C 反应蛋白 (CRP) 是这些标志物之一，它通过中和炎症因子促进身体防御，并且可以作为炎症活动的定量标志物轻松测量。 13 证明了 CRP 的增加以及这种增加与粘膜炎进展之间的相关性。 它只能在治疗的最初几周进行观察。 11 红细胞沉降率 (ESR) 是急性炎症反应的另一个重要指标，用于评估良性炎症和肿瘤疾病。 观察到癌症治疗期间 ESR 水平升高，随后该生物标志物的浓度降低。 这种变化与粘膜炎的分级有关，最初严重程度也有所增加，然后在治疗结束时逐渐减轻。 14 谷氨酰胺是一种 L-α-氨基酸。 它是人体血液中最丰富的游离氨基酸。 体内的多种功能都需要谷氨酰胺，包括蛋白质的合成和能量来源。 谷氨酰胺可以由身体合成，如果需要也可以从饮食中获取。 15 谷氨酰胺是细胞内代谢以及肠道、免疫细胞和肌肉维持的重要氮供体。 16 癌症患者的体重减轻很常见，但肌肉减少症（肌肉量减少）与并发症增加和生存率显着降低有关。 17 谷氨酰胺是淋巴细胞和胃肠道 (GI) 18 的首选燃料，因此它在帮助抵御感染和帮助粘膜成为抗感染屏障方面发挥着重要作用。

谷氨酰胺在细胞内代谢中起着核心作用，并充当肌肉和其他组织之间的氮穿梭；与其他氨基酸相比，它在血浆和红细胞中的浓度高且相对稳定，在肌肉中的浓度高得多。 19 由于谷氨酰胺摄入或输注随时间推移对血浆谷氨酰胺浓度的影响很小，因此肌肉可被视为“银行”，而肝脏可被视为“银行家”。 17 粘膜屏障免疫防御需要中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞。 由于谷氨酰胺是白细胞的燃料，因此局部/口服/肠道谷氨酰胺不仅可以直接作用于粘膜上皮细胞，还可以通过改善宿主粘膜免疫功能和抵抗微生物入侵的能力来促进粘膜愈合。 16 有趣的是，在第一个化疗周期后通过绝对淋巴细胞计数 (ALC) 测量的淋巴细胞恢复弹性与多种恶性肿瘤的更好预后相关，包括急性淋巴细胞白血病以及骨肉瘤、尤文肉瘤等肿瘤和横纹肌肉瘤。 更好的营养，包括谷氨酰胺在内的氨基酸作为淋巴细胞的燃料，可能有助于 ALC 恢复和/或恢复力。 动物模型和人体研究表明，补充谷氨酰胺可以提高抵抗辐射对胃肠道毒性作用的能力。 15 化学疗法（例如阿霉素或环磷酰胺）和/或正常组织和肿瘤的辐射对自由基损伤的解毒和恢复可能涉及抗氧化剂谷胱甘肽。 由于谷氨酰胺是谷胱甘肽合成的底物，足够的粘膜细胞谷氨酰胺可能有助于改善化疗和放射损伤后的愈合 20，有趣的是，还可以同时抑制肿瘤中的谷胱甘肽水平。 21 此外，补充谷氨酰胺+双糖后观察到正常细胞中炎症细胞因子减少和癌细胞中促凋亡蛋白增加。 因此，谷氨酰胺有助于选择性提高宿主细胞的恢复力、减少炎症以及降低肿瘤对化疗或放疗的解毒能力，即提高抗癌治疗的治疗指数。 22 谷氨酰胺可以通过三种常见途径给药；父母，口服和局部通过漱口。 外用口服谷氨酰胺不仅可以改善 OM，还可以改善癌症化疗和放疗后的食管炎和肠炎。 少量的氨基酸干预可能会有所作为，并可能有助于改善整体营养状况、提高生存率并减少并发症，并最终减少肌肉减少症和淋巴细胞减少症。 15 到目前为止，还没有关于评估谷氨酰胺治疗放疗引起的粘膜炎的唾液 TGFβ1 的已发表研究因此关于谷氨酰胺的上述特性，假设是评估谷氨酰胺是否会影响粘膜炎的严重程度和唾液 TGFβ1 的水平。

本研究的目的是评估谷氨酰胺对治疗头颈癌患者放射性粘膜炎的影响，并测量谷氨酰胺治疗前后唾液转化生长因子β水平。