Efficacité de la glutamine dans la prise en charge de la mucosite radique

La mucosite buccale (MO) fait référence à l'inflammation et à l'ulcération de la muqueuse buccale en tant qu'effet secondaire du traitement du cancer. L'OM et l'œsophagite peuvent survenir à la suite d'une chimiothérapie systémique contre le cancer, d'une chimiothérapie à haute dose en tant que schéma préparatoire à la greffe hématopoïétique ou en raison de la radiothérapie (RT) pour le cancer de la tête et du cou (H&N) ou si l'oropharynx ou l'œsophage est dans le champ pendant et après rayonnement des métastases osseuses. L'OM est un problème courant et survient chez environ 20 à 40 % des patients recevant une chimiothérapie conventionnelle pour des tumeurs solides, environ 80 % des patients recevant une chimiothérapie à haute dose avant une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) et presque tous les patients recevant une radiothérapie pour un cancer H&N . L'OM ulcéreuse et l'œsophagite sont extrêmement douloureuses, de nombreux patients ayant besoin d'opioïdes systémiques tels que la morphine ou le fentanyl pour la gestion de la douleur.1 La mucosite buccale est une inflammation aiguë de la muqueuse qui commence par une rougeur et évolue vers une ulcération accrue et la formation de pseudomembrane, qui représentent une barrière temporaire jusqu'à ce que la réparation cellulaire favorise la cicatrisation. Le tissu muqueux altéré permet souvent aux bactéries et aux champignons de pénétrer dans la muqueuse endommagée et de provoquer des infections.2 La mucosite est divisée en 4 phases : une phase initiale inflammatoire/vasculaire, une phase épithéliale, une phase ulcérative/bactériologique et une phase de cicatrisation.3 Au stade initial, l'irradiation ou la chimiothérapie, en produisant des radicaux libres et des espèces réactives de l'oxygène (ROS), influencent de manière néfaste les cellules et les brins d'ADN de l'épithélium basal et de la sous-muqueuse et entraînent des lésions. Les ROS activent également les facteurs de transcription et conduisent à la destruction des cellules à des stades ultérieurs. Dans l'étape suivante, non seulement les ROS mais aussi les cellules endommagées et l'ADN déclenchent une cascade de réactions. Au cours de ces réactions, des cytokines pro-inflammatoires produisent et conduisent à des lésions et à l'apoptose des cellules basales. Ces produits ont également une réaction positive et renforcent les lésions. À ce stade, le tissu semble être normal, avec seulement un léger érythème. Au troisième stade, des lésions douloureuses apparaissent et sont colonisées par des bactéries. La colonisation bactérienne peut conduire à la libération de nouvelles cytokines pro-inflammatoires. Après l'arrêt du traitement anticancéreux, la mucosite buccale disparaît peu à peu. Dans le processus de cicatrisation, les symptômes diminuent et la muqueuse devient normale, mais une néovascularisation exceptionnelle demeure. Ce tissu se rompt facilement et il est sensible à la chimiothérapie et/ou à la radiothérapie lors des futures périodes de traitement du cancer.4

. Cette diversité des systèmes de notation pour la mucosite buccale peut entraîner des controverses entre les études. Les mesures les plus largement utilisées pour la mucosite buccale sont les échelles de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) et du Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) comme ci-dessous.

En outre, l'échelle d'évaluation de la mucosite orale et une échelle visuelle analogique de la douleur (échelle de rapport du patient de 0 à 10) sont utilisées pour évaluer la mucosite. Les changements muqueux comme la rougeur, l'ulcération avec des résultats fonctionnels tels que l'incapacité à manger et la douleur ont été évalués dans ces échelles. Sur la base de l'examen clinique, 4 grades distincts peuvent être déterminés pour la mucosite de 0 à 4 scores. Des grades plus élevés de mucosite (grade 3-4) sont associés à une perte de goût, une hémorragie, une diminution de la consommation d'aliments et de liquides, une ulcération, des douleurs, une perte de voix et une mauvaise qualité de vie.5 Les biomarqueurs peuvent être considérés comme des outils prometteurs pour la prédiction et l'évaluation de la mucosite buccale. Huit groupes de biomarqueurs ont été analysés : facteurs de croissance, cytokines, marqueurs inflammatoires de phase aiguë, facteurs génétiques, protéines générales, antioxydants plasmatiques et protéines apoptotiques.6 Les facteurs de croissance sont des protéines libérées par des cellules individuelles pour transmettre des messages à d'autres cellules et pour stimuler la croissance, la prolifération et la différenciation cellulaires. EGF chez les patients atteints d'OM plus sévère.8 Un autre facteur de croissance important analysé était le facteur de croissance transformantβ (TGFβ), qui contrôle l'homéostasie et la prolifération cellulaires, la cicatrisation, l'immunosuppression et l'angiogenèse.9 Il a été observé qu'un niveau de TGFβ1 était significativement plus élevé chez les patients présentant une radiotoxicité sévère, confirmant que les tissus endommagés contribuent à un niveau plasmatique plus élevé de TGFβ1.10 Les cytokines sont également impliquées dans la mucosite induite par la RT car elles sont libérées par des cellules en désintégration ou par une réaction immunitaire, entraînant le recrutement de cellules inflammatoires et le développement d'une toxicité.11 Il a été observé que le taux d'interleukines IL-6, IL-10 et IL-1 β semblait être lié à une mucosite sévère.12 Les marqueurs inflammatoires de la phase aiguë sont également utilisés comme biomarqueurs pour prédire le risque pour les patients de développer une OM à la suite d'un traitement contre le cancer. La protéine C-réactive (CRP) est l'un de ces marqueurs, et elle contribue à la défense de l'organisme en neutralisant les agents inflammatoires et elle peut être facilement mesurée en tant que marqueur quantitatif de l'activité inflammatoire.13 Il a été démontré une augmentation de la CRP et une corrélation entre cette augmentation et la progression de la mucosite. Il n'a pu observer que pendant les premières semaines de traitement.11 Le taux de sédimentation des érythrocytes (ESR) est un autre marqueur important de la réponse inflammatoire en phase aiguë, utilisé pour évaluer les conditions inflammatoires bénignes et les maladies néoplasiques. Une augmentation des niveaux de RSE pendant le traitement du cancer a été observée, suivie d'une diminution de la concentration de ce biomarqueur. Cette variation était liée au classement de la mucosite, qui augmentait également initialement en sévérité, puis diminuait vers la fin du traitement.14 La glutamine est un acide L-alpha-aminé. C'est l'acide aminé libre le plus abondant dans le sang humain. La glutamine est nécessaire pour plusieurs fonctions dans le corps, y compris pour la synthèse des protéines ainsi qu'une source d'énergie. La glutamine peut être synthétisée par le corps et peut également être obtenue à partir de l'alimentation si nécessaire.15 La glutamine est un important donneur d'azote dans le métabolisme intracellulaire et dans le maintien du tractus intestinal, des cellules immunitaires et des muscles.16 La perte de poids chez les patients cancéreux est courante, mais la sarcopénie (perte de masse musculaire) est associée à une augmentation des complications et à une survie nettement moins bonne.17 La glutamine est un carburant privilégié pour les lymphocytes et le tractus gastro-intestinal (GI) 18, elle joue donc un rôle important en aidant à se défendre contre les infections et en aidant la muqueuse à constituer une barrière contre les infections.

La glutamine joue un rôle central dans le métabolisme intracellulaire et agit comme une navette azotée entre le muscle et les autres tissus ; il est à une concentration élevée et relativement stable dans le plasma et les globules rouges et à une concentration beaucoup plus élevée dans les muscles par rapport aux autres acides aminés.19 Étant donné que les concentrations plasmatiques de glutamine ne sont que très peu affectées au fil du temps par l'ingestion ou la perfusion de glutamine, le muscle peut être considéré comme une « banque » et le foie peut être considéré comme le « banquier ».17 Les neutrophiles, les macrophages et les lymphocytes sont nécessaires pour les défenses immunitaires de la barrière muqueuse. Étant donné que la glutamine est le carburant des leucocytes, la glutamine topique/orale/entérale peut contribuer à la cicatrisation des muqueuses non seulement par un effet direct sur les cellules épithéliales des muqueuses, mais également par une amélioration de la fonction immunitaire de la muqueuse de l'hôte et de sa capacité à résister à l'invasion microbienne.16 Fait intéressant, la résilience de la récupération des lymphocytes, telle que mesurée par le nombre absolu de lymphocytes (ALC) après le tout premier cycle de chimiothérapie, a été associée à un meilleur pronostic dans une variété de tumeurs malignes, y compris la leucémie aiguë lymphoblastique ainsi que des tumeurs telles que l'ostéosarcome, le sarcome d'Ewing , et rhabdomyosarcome . Il est possible qu'une meilleure nutrition, avec des acides aminés dont la glutamine comme carburant pour les lymphocytes, puisse contribuer à la récupération et/ou à la résilience de l'ALC. Des modèles animaux et des études humaines ont montré que la supplémentation en glutamine améliore la capacité à résister aux effets toxiques des radiations sur le tractus gastro-intestinal.15 La détoxification et la résistance aux dommages des radicaux libres par la chimiothérapie (par exemple, la doxorubicine ou le cyclophosphamide) et/ou la radiation des tissus normaux et des tumeurs peuvent impliquer l'antioxydant glutathion. Étant donné que la glutamine est un substrat pour la synthèse du glutathion, une quantité adéquate de glutamine dans les cellules muqueuses peut contribuer à améliorer la cicatrisation après la chimiothérapie et les dommages causés par les radiations 20 ainsi que, de manière intéressante, l'inhibition simultanée des niveaux de glutathion dans les tumeurs également.21 De plus, une diminution des cytokines inflammatoires dans les cellules normales et une augmentation des protéines pro-apoptose dans les cellules cancéreuses ont été observées avec la supplémentation en glutamine + disaccharide. Ainsi, la glutamine peut contribuer à une amélioration sélective de la résilience des cellules hôtes, à une diminution de l'inflammation et à une diminution de la capacité des tumeurs à détoxifier la chimiothérapie ou à résister aux radiations, c'est-à-dire à un indice thérapeutique amélioré de la thérapie anticancéreuse.22 La glutamine peut être administrée par trois voies courantes ; parental, oral et topique par bruissement. La glutamine topique par voie orale et par voie orale a le potentiel d'améliorer non seulement l'OM, ​​mais également l'œsophagite et l'entérite après une chimiothérapie anticancéreuse et une radiothérapie. Une petite intervention sur les acides aminés peut faire une différence et éventuellement contribuer à un meilleur état nutritionnel général, à une meilleure survie avec moins de complications et, finalement, à moins de sarcopénie et de lymphopénie.15 Pour le moment, il n'y a pas d'études publiées concernant l'évaluation du TGFβ1 salivaire dans le traitement par la glutamine de la mucosite induite par la radiothérapie. Ainsi, concernant les propriétés susmentionnées de la glutamine, l'hypothèse est d'évaluer si la glutamine pourrait affecter la sévérité de la mucosite et le niveau de TGFβ1 salivaire.

Le but de cette étude est d'évaluer l'influence de la glutamine dans le traitement de la mucosite radio-induite chez les patients atteints d'un cancer de la tête et du cou et de mesurer le taux salivaire de TGFβ avant et après le traitement par la glutamine.