Wirksamkeit von Glutamin bei der Behandlung von Strahlenmukositis

Orale Mukositis (OM) bezeichnet eine Entzündung und Geschwürbildung der Mundschleimhaut als Nebenwirkung einer Krebstherapie. OM und Ösophagitis können als Folge einer systemischen Chemotherapie bei Krebs, einer Hochdosis-Chemotherapie als präparatives Schema für eine hämatopoetische Transplantation oder aufgrund einer Strahlentherapie (RT) bei Kopf-Hals-Karzinomen (H&N) auftreten oder wenn der Oropharynx oder die Speiseröhre während und nach dem Eingriff im Feld sind Bestrahlung von Knochenmetastasen. OM ist ein häufiges Problem und tritt bei etwa 20–40 % der Patienten auf, die eine konventionelle Chemotherapie gegen solide Tumoren erhalten, bei etwa 80 % der Patienten, die vor einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) eine hochdosierte Chemotherapie erhalten, und bei fast allen Patienten, die eine RT gegen H&N-Krebs erhalten . Ulzerative OM und Ösophagitis sind äußerst schmerzhaft, und viele Patienten benötigen zur Schmerzbehandlung systemische Opioide wie Morphin oder Fentanyl.1 Orale Mukositis ist eine akute Schleimhautentzündung, die mit Rötung beginnt und zu einer verstärkten Ulzeration und Pseudomembranbildung führt, die eine vorübergehende Barriere darstellt bis die Zellreparatur die Heilung fördert. Durch das beeinträchtigte Schleimhautgewebe können Bakterien und Pilze häufig in die geschädigte Schleimhaut eindringen und Infektionen verursachen.2 Mukositis wird in vier Phasen unterteilt: eine anfängliche Entzündungs-/Gefäßphase, eine Epithelphase, eine ulzerative/bakteriologische Phase und eine Wundheilungsphase.3 Im Anfangsstadium wirkt sich eine Bestrahlung oder Chemotherapie durch die Produktion freier Radikale und reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) schädlich auf Zellen und DNA-Stränge im Basalepithel und in der Submukosa aus und führt zu Läsionen. ROS aktivieren auch Transkriptionsfaktoren und führen in späteren Stadien zur Zellzerstörung. Im nächsten Schritt starten nicht nur ROS, sondern auch beschädigte Zellen und DNA eine Reaktionskaskade. Bei diesen Reaktionen entstehen proinflammatorische Zytokine, die zu Läsionen und Basalzellapoptose führen. Auch diese Produkte wirken positiv und verstärken die Läsionen. In diesem Stadium scheint das Gewebe normal zu sein und weist nur eine leichte Rötung auf. Im dritten Stadium entstehen schmerzhafte Läsionen, die von Bakterien besiedelt werden. Durch die Besiedlung mit Bakterien kann es zur Freisetzung neuer proinflammatorischer Zytokine kommen. Nach Beendigung der Krebsbehandlung verschwindet die orale Mukositis nach und nach. Im Verlauf des Heilungsprozesses nehmen die Symptome ab und die Schleimhaut normalisiert sich, es bleibt jedoch eine ausgeprägte Neovaskularisation bestehen. Dieses Gewebe bricht leicht und ist bei künftigen Krebsbehandlungen anfällig für Chemotherapie und/oder Strahlentherapie.4

. Diese Vielfalt der Bewertungssysteme für orale Mukositis kann zu Kontroversen zwischen den Studien führen. Die am häufigsten verwendeten Messungen für orale Mukositis sind die unten aufgeführten Skalen der Weltgesundheitsorganisation (WHO) und der Radiation Therapy Oncology Group (RTOG).

Zur Einstufung der Mukositis werden außerdem die Bewertungsskala für orale Mukositis und eine visuelle analoge Schmerzskala (Patientenberichtsskala von 0–10) verwendet. In diesen Skalen wurden Schleimhautveränderungen wie Rötungen und Geschwüre mit funktionellen Folgen wie Essunfähigkeit und Schmerzen bewertet. Basierend auf der klinischen Untersuchung können 4 verschiedene Grade der Mukositis von 0 bis 4 Punkten bestimmt werden. Höhere Grade der Mukositis (Grad 3-4) sind mit Geschmacksverlust, Blutungen, verminderter Nahrungs- und Flüssigkeitsaufnahme, Geschwürbildung, Schmerzen, Stimmverlust und geringer Lebensqualität verbunden.5 Die Biomarker können als vielversprechende Instrumente zur Vorhersage und Bewertung oraler Mukositis angesehen werden. Acht Gruppen von Biomarkern wurden analysiert: Wachstumsfaktoren, Zytokine, Entzündungsmarker der akuten Phase, genetische Faktoren, allgemeine Proteine, Plasma-Antioxidantien und apoptotische Proteine.6 Wachstumsfaktoren sind Proteine, die von einzelnen Zellen freigesetzt werden, um Nachrichten an andere Zellen zu übermitteln und das Zellwachstum, die Proliferation und die Differenzierung zu stimulieren.7 Beim Epithelia Growth Factor (EGF) wurde ein Rückgang der EGF-Spiegel während der RT und ein Trend zu einer Verringerung beobachtet EGF bei Patienten mit schwererem OM.8 Ein weiterer wichtiger analysierter Wachstumsfaktor war der transformierende Wachstumsfaktorβ (TGFβ), der die zelluläre Homöostase und Proliferation, Wundheilung, Immunsuppression und Angiogenese steuert.9 Es wurde beobachtet, dass der TGFβ1-Spiegel bei Patienten mit schwerer Strahlentoxizität deutlich höher war, was bestätigt, dass geschädigtes Gewebe zu einem höheren TGFβ1-Plasmaspiegel beiträgt.10 Zytokine sind auch an RT-induzierter Mukositis beteiligt, da sie durch den Zerfall von Zellen oder durch eine Immunreaktion freigesetzt werden, was zur Rekrutierung von Entzündungszellen und zur Entwicklung von Toxizität führt.11 Es wurde beobachtet, dass der Spiegel der Interleukine IL-6, IL-10 und IL-1 β mit schwerer Mukositis in Zusammenhang zu stehen schien.12 Akute-Phase-Entzündungsmarker werden auch als Biomarker verwendet, um das Risiko für Patienten vorherzusagen, an OM als Folge einer Krebsbehandlung zu erkranken. C-reaktives Protein (CRP) ist einer dieser Marker. Es trägt zur Körperabwehr bei, indem es Entzündungsstoffe neutralisiert, und kann leicht als quantitativer Marker der Entzündungsaktivität gemessen werden.13 Es wurde ein Anstieg des CRP und ein Zusammenhang zwischen diesem Anstieg und dem Fortschreiten der Mukositis nachgewiesen. Es konnte nur während der ersten Behandlungswochen beobachtet werden.11 Die Erythrozytensedimentationsrate (ESR) ist ein weiterer wichtiger Marker der akuten Entzündungsreaktion, der zur Beurteilung gutartiger Entzündungszustände und neoplastischer Erkrankungen verwendet wird. Während der Krebsbehandlung wurde ein Anstieg der ESR-Werte beobachtet, gefolgt von einer Abnahme der Konzentration dieses Biomarkers. Diese Variation hing mit der Einstufung der Mukositis zusammen, deren Schweregrad zunächst ebenfalls zunahm und dann gegen Ende der Behandlung abnahm.14 Glutamin ist eine L-Alpha-Aminosäure. Es ist die am häufigsten vorkommende freie Aminosäure im menschlichen Blut. Glutamin wird für verschiedene Funktionen im Körper benötigt, unter anderem für die Synthese von Proteinen und als Energiequelle. Glutamin kann vom Körper synthetisiert und bei Bedarf auch über die Nahrung aufgenommen werden.15 Glutamin ist ein wichtiger Stickstoffspender im intrazellulären Stoffwechsel und bei der Erhaltung des Darmtrakts, der Immunzellen und der Muskeln.16 Gewichtsverlust bei Krebspatienten ist häufig, aber Sarkopenie (Verlust von Muskelmasse) ist mit erhöhten Komplikationen und deutlich schlechteren Überlebenschancen verbunden.17 Glutamin ist ein bevorzugter Brennstoff sowohl für Lymphozyten als auch für den Magen-Darm-Trakt (18) und spielt daher eine wichtige Rolle bei der Abwehr von Infektionen und hilft der Schleimhaut, eine Barriere gegen Infektionen zu bilden.

Glutamin spielt eine zentrale Rolle im intrazellulären Stoffwechsel und fungiert als Stickstofftransporter zwischen Muskeln und anderen Geweben; Es liegt in einer hohen und relativ stabilen Konzentration im Plasma und in den roten Blutkörperchen vor und weist im Vergleich zu anderen Aminosäuren eine viel höhere Konzentration im Muskel auf.19 Da die Glutaminkonzentration im Plasma im Laufe der Zeit nur minimal durch die Einnahme oder Infusion von Glutamin beeinflusst wird, kann der Muskel als „Bank“ und die Leber als „Bankier“ betrachtet werden.17 Neutrophile, Makrophagen und Lymphozyten werden für die Immunabwehr der Schleimhautbarriere benötigt. Da Glutamin der Treibstoff für Leukozyten ist, kann topisches/orales/enterales Glutamin zur Heilung der Schleimhaut beitragen, indem es nicht nur eine direkte Wirkung auf die Epithelzellen der Schleimhaut hat, sondern auch die Immunfunktion der Schleimhaut des Wirts und die Fähigkeit, einer mikrobiellen Invasion zu widerstehen, verbessert.16 Interessanterweise wurde die Widerstandsfähigkeit der Lymphozytenerholung, gemessen anhand der absoluten Lymphozytenzahl (ALC) nach dem ersten Chemotherapiezyklus, mit einer besseren Prognose bei einer Vielzahl von bösartigen Erkrankungen in Verbindung gebracht, darunter akute lymphoblastische Leukämie sowie Tumoren wie Osteosarkom und Ewing-Sarkom und Rhabdomyosarkom. Es ist möglich, dass eine bessere Ernährung mit Aminosäuren, einschließlich Glutamin, als Brennstoff für Lymphozyten zur Wiederherstellung und/oder Widerstandsfähigkeit des ALC beitragen könnte. Tiermodelle und Studien am Menschen haben gezeigt, dass eine Glutaminergänzung die Fähigkeit verbessert, den toxischen Auswirkungen der Strahlung auf den Magen-Darm-Trakt zu widerstehen.15 Die Entgiftung und Widerstandsfähigkeit gegenüber Schäden durch freie Radikale durch Chemotherapie (z. B. Doxorubicin oder Cyclophosphamid) und/oder Bestrahlung von normalem Gewebe und Tumoren kann das Antioxidans Glutathion betreffen. Da Glutamin ein Substrat für die Glutathionsynthese ist, kann eine ausreichende Glutaminversorgung der Schleimhautzellen zu einer verbesserten Heilung nach Chemotherapie und Strahlenschäden beitragen 20 und interessanterweise auch zur gleichzeitigen Hemmung des Glutathionspiegels in Tumoren.21 Darüber hinaus wurden bei einer Glutamin- und Disaccharid-Supplementierung verringerte entzündliche Zytokine in normalen Zellen und erhöhte Pro-Apoptose-Proteine ​​in Krebszellen beobachtet. Somit kann Glutamin zu einer selektiven Verbesserung der Widerstandsfähigkeit der Wirtszellen, einer geringeren Entzündung und einer verminderten Fähigkeit von Tumoren, Chemotherapie zu entgiften oder Strahlung zu widerstehen, beitragen, d. h. zu einem verbesserten therapeutischen Index der Krebstherapie.22 Glutamin kann auf drei gängigen Wegen verabreicht werden; parenteral, oral und topisch durch Swishing. Topisches orales Hin- und Herschlucken von Glutamin hat das Potenzial, nicht nur OM, sondern auch Ösophagitis und Enteritis nach Krebs-Chemotherapie und Bestrahlung zu lindern. Eine kleine Aminosäure-Intervention kann einen Unterschied machen und möglicherweise zu einem besseren allgemeinen Ernährungszustand, einem verbesserten Überleben mit weniger Komplikationen und letztlich weniger Sarkopenie und Lymphopenie beitragen.15 Bisher gibt es keine veröffentlichten Studien zur Beurteilung des TGFβ1 im Speichel bei der Glutaminbehandlung von durch Strahlentherapie verursachter Mukositis. In Bezug auf die oben genannten Eigenschaften von Glutamin besteht die Hypothese darin, zu beurteilen, ob Glutamin die Schwere der Mukositis und den TGFβ1-Spiegel im Speichel beeinflussen könnte.

Der Zweck dieser Studie besteht darin, den Einfluss von Glutamin bei der Behandlung strahleninduzierter Mukositis bei Patienten mit Kopf- und Halskrebs zu bewerten und den TGFβ-Speichelspiegel vor und nach der Behandlung mit Glutamin zu messen.