Efficacia della glutammina nella gestione della mucosite da radiazioni

La mucosite orale (OM) si riferisce all'infiammazione e all'ulcerazione della mucosa orale come effetto collaterale della terapia del cancro. L'OM e l'esofagite possono verificarsi in seguito a chemioterapia sistemica per il cancro, chemioterapia ad alte dosi come regime di preparazione al trapianto ematopoietico o a causa della radioterapia (RT) per il cancro della testa e del collo (H&N) o se l'orofaringe o l'esofago sono in campo durante e dopo radiazioni delle metastasi ossee. L'OM è un problema comune e si verifica in circa il 20-40% dei pazienti che ricevono chemioterapia convenzionale per tumori solidi, circa l'80% dei pazienti che ricevono chemioterapia ad alte dosi prima di un trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) e quasi tutti i pazienti che ricevono RT per cancro H&N . L'OM ulcerosa e l'esofagite sono estremamente dolorose, con molti pazienti che necessitano di oppioidi sistemici come la morfina o il fentanil per la gestione del dolore. fino a quando la riparazione cellulare promuove la guarigione. Il tessuto mucoso danneggiato spesso consente a batteri e funghi di penetrare nella mucosa danneggiata e causare infezioni.2 La mucosite è suddivisa in 4 fasi: una fase infiammatoria/vascolare iniziale, una fase epiteliale, una fase ulcerativa/batteriologica e una fase di cicatrizzazione della ferita.3 Nella fase iniziale, l'irradiazione o la chemioterapia, producendo radicali liberi e specie reattive dell'ossigeno (ROS), influenzano dannosamente le cellule ei filamenti di DNA nell'epitelio basale e nella sottomucosa e portano a lesioni. I ROS attivano anche i fattori di trascrizione e portano alla distruzione cellulare nelle fasi successive. Nella fase successiva, non solo i ROS ma anche le cellule danneggiate e il DNA danno inizio a una cascata di reazioni. Durante queste reazioni, le citochine proinfiammatorie producono e portano a lesioni e apoptosi delle cellule basali. Anche questi prodotti hanno una reazione positiva e rinforzano le lesioni. In questa fase, il tessuto appare normale, con solo un lieve eritema. Nella terza fase compaiono lesioni dolorose che vengono colonizzate da batteri. La colonizzazione batterica può portare al rilascio di nuove citochine pro-infiammatorie. Dopo aver interrotto il trattamento del cancro, la mucosite orale scompare a poco a poco. Nel processo di guarigione, i sintomi diminuiscono e la mucosa diventa normale, ma rimane un'eccezionale neovascolarizzazione. Questo tessuto si rompe facilmente ed è suscettibile di chemioterapia e/o radioterapia in periodi futuri di trattamenti contro il cancro.4

. Questa diversità nei sistemi di punteggio per la mucosite orale può portare a controversie tra gli studi. Le misurazioni più utilizzate per la mucosite orale sono le scale dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) e del Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) come di seguito.

Inoltre, la scala di valutazione della mucosite orale e una scala analogica visiva del dolore (scala di segnalazione del paziente da 0 a 10) vengono utilizzate per la classificazione della mucosite. In queste scale sono stati valutati i cambiamenti della mucosa come il rossore, l'ulcerazione con esiti funzionali come l'incapacità di mangiare e il dolore. Sulla base dell'esame clinico, è possibile determinare 4 gradi distinti per la mucosite da 0 a 4 punteggi. Gradi più elevati di mucosite (grado 3-4) sono associati a perdita del gusto, emorragia, ridotta assunzione di cibo e liquidi, ulcerazione, dolore, perdita della voce e bassa qualità della vita.5 I biomarcatori possono essere considerati strumenti promettenti per la previsione e la valutazione della mucosite orale. Sono stati analizzati otto gruppi di biomarcatori: fattori di crescita, citochine, marcatori infiammatori di fase acuta, fattori genetici, proteine ​​generali, antiossidanti plasmatici e proteine ​​apoptotiche.6 I fattori di crescita sono proteine ​​rilasciate da singole cellule per trasmettere messaggi ad altre cellule e per stimolare la crescita cellulare, la proliferazione e la differenziazione.7 Per quanto riguarda il fattore di crescita epiteliale (EGF), è stata osservata una diminuzione dei livelli di EGF durante la RT e una tendenza alla riduzione EGF in pazienti con OM più grave.8 Un altro importante fattore di crescita analizzato è stato il fattore di crescita trasformanteβ (TGFβ), che controlla l'omeostasi e la proliferazione cellulare, la guarigione delle ferite, l'immunosoppressione e l'angiogenesi.9 È stato osservato che un livello di TGFβ1 era significativamente più alto nei pazienti con grave tossicità da radiazioni, confermando che i tessuti danneggiati contribuiscono a livelli plasmatici più elevati di TGFβ1.10 Anche le citochine sono coinvolte nella mucosite indotta da RT perché vengono rilasciate dalle cellule in disintegrazione o da una reazione immunitaria, con conseguente reclutamento di cellule infiammatorie e sviluppo di tossicità.11 È stato osservato che il livello di interleuchine IL-6, IL-10 e IL-1β sembrava essere correlato a una grave mucosite.12 I marcatori infiammatori della fase acuta sono anche usati come biomarcatori per prevedere il rischio per i pazienti di sviluppare OM come conseguenza del trattamento del cancro. La proteina C-reattiva (CRP) è uno di questi marcatori e contribuisce alla difesa dell'organismo neutralizzando gli agenti infiammatori e può essere facilmente misurata come marcatore quantitativo dell'attività infiammatoria.13 È stato dimostrato un aumento della PCR e una correlazione tra questo aumento e la progressione della mucosite. Poteva osservare solo durante le prime settimane di trattamento.11 La velocità di eritrosedimentazione (VES) è un altro importante marker della risposta infiammatoria in fase acuta, utilizzato per valutare condizioni infiammatorie benigne e malattie neoplastiche. È stato osservato un aumento dei livelli di VES durante il trattamento del cancro, seguito da una diminuzione della concentrazione di questo biomarcatore. Questa variazione era correlata alla classificazione della mucosite, anch'essa inizialmente aumentata di gravità e poi diminuita verso la fine del trattamento.14 La glutammina è un L-alfa-amminoacido. È l'amminoacido libero più abbondante nel sangue umano. La glutammina è necessaria per diverse funzioni nel corpo, inclusa la sintesi delle proteine, nonché una fonte di energia. La glutammina può essere sintetizzata dall'organismo e può anche essere ottenuta dalla dieta se necessario.15 La glutammina è un importante donatore di azoto nel metabolismo intracellulare e nel mantenimento del tratto intestinale, delle cellule immunitarie e dei muscoli.16 La perdita di peso nei pazienti oncologici è comune, ma la sarcopenia (perdita di massa muscolare) è associata a un aumento delle complicanze e a una sopravvivenza significativamente peggiore.17 La glutammina è un combustibile preferito sia per i linfociti che per il tratto gastrointestinale (GI) 18, quindi svolge un ruolo importante nell'aiutare a difendersi dalle infezioni e nell'aiutare la mucosa a fungere da barriera contro le infezioni.

La glutammina ha un ruolo centrale nel metabolismo intracellulare e funge da navetta dell'azoto tra il muscolo e gli altri tessuti; è ad una concentrazione elevata e relativamente stabile nel plasma e nei globuli rossi e ad una concentrazione molto più elevata nei muscoli rispetto ad altri amminoacidi.19 Poiché le concentrazioni plasmatiche di glutammina sono solo minimamente influenzate nel tempo dall'ingestione o dall'infusione di glutammina, il muscolo può essere considerato come una "banca" e il fegato può essere considerato come il "banchiere".17 Neutrofili, macrofagi e linfociti sono necessari per le difese immunitarie della barriera mucosale. Poiché la glutammina è il carburante per i leucociti, la glutammina topica/orale/enterale può contribuire alla guarigione della mucosa non solo mediante un effetto diretto sulle cellule epiteliali della mucosa, ma anche migliorando la funzione immunitaria della mucosa dell'ospite e la capacità di resistere all'invasione microbica.16 È interessante notare che la resilienza del recupero dei linfociti, misurata dalla conta assoluta dei linfociti (ALC) dopo il primo ciclo di chemioterapia, è stata associata a una prognosi migliore in una varietà di tumori maligni tra cui la leucemia linfoblastica acuta e tumori come l'osteosarcoma, il sarcoma di Ewing e rabdomiosarcoma. È possibile che una migliore alimentazione, con amminoacidi inclusa la glutammina come combustibile per i linfociti, possa contribuire al recupero e/o alla resilienza dell'ALC. Modelli animali e studi sull'uomo hanno dimostrato che l'integrazione di glutammina migliora la capacità di resistere agli effetti tossici delle radiazioni sul tratto gastrointestinale.15 La disintossicazione e la resilienza ai danni dei radicali liberi mediante chemioterapia (ad esempio, doxorubicina o ciclofosfamide) e/o radiazioni di tessuti normali e tumori possono coinvolgere l'antiossidante glutatione. Poiché la glutammina è un substrato per la sintesi del glutatione, un'adeguata glutammina delle cellule della mucosa può contribuire a migliorare la guarigione dopo la chemioterapia e i danni da radiazioni 20 nonché, curiosamente, anche l'inibizione simultanea dei livelli di glutatione nei tumori.21 Inoltre, sono state osservate una diminuzione delle citochine infiammatorie nelle cellule normali e un aumento delle proteine ​​pro-apoptosi nelle cellule tumorali con l'integrazione di glutammina + disaccaride. Pertanto, la glutammina può contribuire a un miglioramento selettivo della resilienza della cellula ospite, a una minore infiammazione e a una ridotta capacità dei tumori di disintossicare la chemioterapia o resistere alle radiazioni, ovvero un migliore indice terapeutico della terapia antitumorale.22 La glutammina può essere amministrata da tre vie comuni; parentale, orale e topico attraverso il fruscio. La glutammina orale topica e la deglutizione della glutammina hanno il potenziale per migliorare non solo l'OM, ​​ma anche l'esofagite e l'enterite dopo la chemioterapia e le radiazioni del cancro. Un piccolo intervento di aminoacidi può fare la differenza e possibilmente contribuire a migliorare lo stato nutrizionale generale, migliorare la sopravvivenza con meno complicazioni e, in ultima analisi, ridurre sarcopenia e linfopenia.15 Al momento, non ci sono studi pubblicati riguardanti la valutazione del TGFβ1 salivare nel trattamento con glutammina della mucosite indotta da radioterapia. Quindi per quanto riguarda le suddette proprietà della glutammina, l'ipotesi è valutare se la glutammina possa influenzare la gravità della mucosite e il livello di TGFβ1 salivare.

Lo scopo di questo studio è valutare l'influenza della glutammina nel trattamento della mucosite indotta da radiazioni nei pazienti con cancro della testa e del collo e misurare il livello salivare di TGFβ prima e dopo il trattamento con glutammina.