Glutamiinin teho säteilymukosiitin hoidossa

Suun mukosiitti (OM) viittaa suun limakalvon tulehdukseen ja haavautumiseen syövän hoidon sivuvaikutuksena. OM ja ruokatorvitulehdus voivat ilmaantua toissijaisesti syövän systeemisestä kemoterapiasta, suuriannoksisesta kemoterapiasta hematopoieettisen elinsiirron valmistelevana hoito-ohjelmana tai sädehoidon (RT) seurauksena pään ja kaulan syövän (H&N) hoitoon tai jos suunielu tai ruokatorvi on kentällä sen aikana ja sen jälkeen. luumetastaasien säteily. OM on yleinen ongelma ja sitä esiintyy noin 20–40 %:lla potilaista, jotka saavat tavanomaista solunsalpaajahoitoa kiinteiden kasvaimien hoitoon, noin 80 %:lla potilaista, jotka saavat suuriannoksista kemoterapiaa ennen hematopoieettisten kantasolujen siirtoa (HSCT) ja lähes kaikilla potilailla, jotka saavat RT-hoitoa H&N-syövän vuoksi. . Haavainen OM ja esofagiitti ovat erittäin tuskallisia, ja monet potilaat tarvitsevat systeemisiä opioideja, kuten morfiinia tai fentanyyliä kivun hoitoon.1 Suun mukosiitti on akuutti limakalvotulehdus, joka alkaa punoituksella ja etenee lisääntyneeseen haavautumiseen ja pseudokalvon muodostumiseen, jotka ovat tilapäinen este. kunnes solujen korjaus edistää paranemista. Heikentynyt limakalvokudos sallii usein bakteerien ja sienten tunkeutumisen vaurioituneeseen limakalvoon ja aiheuttaa infektioita.2 Mukosiitti on jaettu 4 vaiheeseen: ensimmäinen tulehdus/verisuonivaihe, epiteelivaihe, haavainen/bakteriologinen vaihe ja haavan paranemisvaihe.3 Alkuvaiheessa säteilytys tai kemoterapia tuottamalla vapaita radikaaleja ja reaktiivisia happilajeja (ROS) vaikuttaa haitallisesti soluihin ja DNA-säikeisiin tyviepiteelissä ja submukoosissa ja johtaa vaurioihin. ROS aktivoi myös transkriptiotekijöitä ja johtaa solujen tuhoutumiseen myöhemmissä vaiheissa. Seuraavassa vaiheessa ROS:n lisäksi myös vaurioituneet solut ja DNA käynnistävät reaktiokaskadin. Näiden reaktioiden aikana proinflammatoriset sytokiinit tuottavat ja johtavat leesioihin ja tyvisoluapoptoosiin. Näillä tuotteilla on myös positiivinen reaktio ja ne vahvistavat vaurioita. Tässä vaiheessa kudos näyttää olevan normaali, ja siinä on vain lievää punoitusta. Kolmannessa vaiheessa ilmaantuu kivuliaita vaurioita, jotka bakteerit kolonisoivat. Bakteerien kolonisaatio voi johtaa uusien tulehdusta edistävien sytokiinien vapautumiseen. Syöpähoidon lopettamisen jälkeen suun mukosiitti häviää pikkuhiljaa. Paranemisprosessissa oireet vähenevät ja limakalvot normalisoituvat, mutta huomattava uudissuonittuminen säilyy. Tämä kudos rikkoutuu helposti ja on herkkä kemoterapialle ja/tai sädehoidolle tulevina syövänhoitojaksoina.4

. Tämä suun mukosiitin pisteytysjärjestelmien monimuotoisuus voi johtaa kiistaan ​​tutkimuksissa. Yleisimmin käytetyt suun mukosiitin mittaukset ovat Maailman terveysjärjestön (WHO) ja Radiation Therapy Oncology Groupin (RTOG) asteikot, kuten alla.

Mukosiitin arvioinnissa käytetään myös suun mukosiitin arviointiasteikkoa ja visuaalista analogista kipuasteikkoa (potilasraportointiasteikko 0-10). Näissä asteikoissa on arvioitu limakalvomuutoksia, kuten punoitusta, haavaumia ja toiminnallisia seurauksia, kuten ruokakyvyttömyyttä ja kipua. Kliinisen tutkimuksen perusteella limakalvotulehdukselle voidaan määrittää 4 eri luokkaa 0-4 pistemäärästä. Korkeamman asteen mukosiittiin (asteet 3-4) liittyy makuaistin menetys, verenvuoto, vähentynyt ruoan ja nesteiden saanti, haavaumat, kipu, äänen menetys ja huono elämänlaatu. Biomarkkereita voidaan pitää lupaavina työkaluina suun mukosiitin ennustamisessa ja arvioinnissa. Kahdeksan biomarkkeriryhmää analysoitiin: kasvutekijät, sytokiinit, akuutin vaiheen tulehdusmarkkerit, geneettiset tekijät, yleiset proteiinit, plasman antioksidantit ja apoptoottiset proteiinit. Kasvutekijät ovat proteiineja, joita yksittäiset solut vapauttavat viestien välittämiseksi muille soluille ja solujen kasvun, proliferaation ja erilaistumisen stimuloimiseksi.7 Mitä tulee epiteelikasvutekijään (EGF), EGF-tasojen havaittiin laskevan RT:n aikana ja suuntauksena alenemiseen. EGF potilailla, joilla on vaikeampi OM.8 Toinen tärkeä analysoitu kasvutekijä oli transformoiva kasvutekijäβ (TGFβ), joka säätelee solujen homeostaasia ja proliferaatiota, haavan paranemista, immunosuppressiota ja angiogeneesiä.9 Havaittiin, että TGFβ1-taso oli merkittävästi korkeampi potilailla, jotka kokivat vakavaa säteilymyrkyllisyyttä, mikä vahvistaa, että vaurioituneet kudokset lisäävät plasman TGFp1-tasoa.10 Sytokiinit osallistuvat myös RT:n aiheuttamaan mukosiittiin, koska ne vapautuvat hajoavista soluista tai immuunireaktiosta, mikä johtaa tulehdussolujen kerääntymiseen ja toksisuuden kehittymiseen.11 Havaittiin, että interleukiinien IL-6, IL-10 ja IL-1 β tasot näyttivät liittyvän vakavaan mukosiittiin.12 Akuutin vaiheen tulehdusmarkkereita käytetään myös biomarkkereina ennustamaan potilaiden riskiä sairastua OM:n syöpähoidon seurauksena. C-reaktiivinen proteiini (CRP) on yksi näistä markkereista, ja se edistää kehon puolustusta neutraloimalla tulehdusaineita ja se voidaan helposti mitata tulehdusaktiivisuuden kvantitatiivisena merkkinä.13 Osoitettiin CRP:n nousu ja korrelaatio tämän nousun ja mukosiitin etenemisen välillä. Se pystyi havaitsemaan vain hoidon ensimmäisten viikkojen aikana.11 Punasolujen sedimentaationopeus (ESR) on toinen tärkeä akuutin vaiheen tulehdusvasteen merkkiaine, jota käytetään hyvänlaatuisten tulehdustilojen ja neoplastisten sairauksien arvioinnissa. ESR-tasojen nousua havaittiin syöpähoidon aikana, mitä seurasi tämän biomarkkerin pitoisuuden lasku. Tämä vaihtelu liittyi mukosiitin asteeseen, joka myös aluksi lisääntyi vaikeusasteeltaan ja väheni sitten hoidon loppua kohti.14 Glutamiini on L-alfa-aminohappo. Se on runsain vapaa aminohappo ihmisen veressä. Glutamiinia tarvitaan useisiin kehon toimintoihin, mukaan lukien proteiinien synteesiin, sekä energianlähteenä. Glutamiini voi syntetisoitua elimistössä ja sitä voidaan saada tarvittaessa myös ruokavaliosta.15 Glutamiini on tärkeä typen luovuttaja solunsisäisessä aineenvaihdunnassa ja suoliston, immuunisolujen ja lihasten ylläpidossa.16 Painonpudotus syöpäpotilailla on yleistä, mutta sarkopenia (lihasmassan menetys) liittyy lisääntyneisiin komplikaatioihin ja merkittävästi huonompaan eloonjäämiseen.17 Glutamiini on ensisijainen polttoaine sekä lymfosyyteille että maha-suolikanavalle (GI) 18, joten sillä on tärkeä rooli infektioilta suojautumisessa ja limakalvojen auttamisessa esteenä infektioita vastaan.

Glutamiinilla on keskeinen rooli solunsisäisessä aineenvaihdunnassa ja se toimii typen kuljettajana lihasten ja muiden kudosten välillä; sitä on korkea ja suhteellisen vakaa pitoisuus plasmassa ja punasoluissa ja paljon korkeampi pitoisuus lihaksissa muihin aminohappoihin verrattuna.19 Koska joko glutamiinin nauttiminen tai infuusio vaikuttaa plasman glutamiinipitoisuuksiin vain minimaalisesti, lihaksia voidaan pitää "pankkina" ja maksaa "pankkiirina".17 Neutrofiilejä, makrofageja ja lymfosyyttejä tarvitaan limakalvoesteen immuunipuolustukseen. Koska glutamiini on polttoainetta leukosyyteille, paikallinen/oraalinen/enteraalinen glutamiini voi edistää limakalvojen paranemista paitsi suoran vaikutuksen kautta limakalvon epiteelisoluihin myös parantamalla isännän limakalvon immuunitoimintaa ja kykyä vastustaa mikrobien tunkeutumista.16 Mielenkiintoista on, että lymfosyyttien palautumisen kestävyys mitattuna absoluuttisella lymfosyyttien määrällä (ALC) aivan ensimmäisen kemoterapiajakson jälkeen on yhdistetty parempaan ennusteeseen useissa pahanlaatuisissa kasvaimissa, mukaan lukien akuutti lymfoblastinen leukemia sekä kasvaimet, kuten osteosarkooma, Ewing-sarkooma. ja rabdomyosarkooma. On mahdollista, että parempi ravitsemus aminohapoilla, mukaan lukien glutamiini lymfosyyttien polttoaineena, voisi edistää ALC:n palautumista ja/tai joustavuutta. Eläinmallit ja ihmistutkimukset ovat osoittaneet, että glutamiinilisä parantaa kykyä vastustaa säteilyn myrkyllisiä vaikutuksia ruoansulatuskanavaan.15 Kemoterapian (esim. doksorubisiinin tai syklofosfamidin) ja/tai normaalien kudosten ja kasvainten säteilyn aiheuttama myrkkyjen poisto ja vapaiden radikaalien vaurioiden sietokyky voi sisältää antioksidanttia, glutationia. Koska glutamiini on glutationisynteesin substraatti, riittävä limakalvosolujen glutamiini voi edistää parantumista solunsalpaajahoidon ja säteilyvaurioiden 20 jälkeen sekä, mielenkiintoista kyllä, samanaikaista glutationitasojen estämistä kasvaimissa.21 Lisäksi glutamiini + disakkaridilisännällä havaittiin tulehdussytokiinien vähentymistä normaaleissa soluissa ja lisääntynyttä pro-apoptoosiproteiineja syöpäsoluissa. Siten glutamiini voi edistää selektiivistä isäntäsolun resilienssin paranemista, vähentää tulehdusta ja kasvainten heikentynyttä kykyä puhdistaa kemoterapiaa tai vastustaa säteilyä, eli parantaa syövän vastaisen hoidon terapeuttista indeksiä. Glutamiinia voidaan antaa kolmella yleisellä tavalla; vanhemmilta, suullisesti ja ajankohtaisista swishingin kautta. Paikallinen suuhuuhtelu ja nieleminen glutamiinilla on potentiaalia parantaa OM:n lisäksi myös esofagiittia ja enteriittiä syövän kemoterapian ja säteilyn jälkeen. Pieni aminohappointerventio voi vaikuttaa ja mahdollisesti edistää parempaa yleistä ravitsemustilaa, parempaa selviytymistä ja vähemmän komplikaatioita ja viime kädessä vähemmän sarkopeniaa ja lymfopeniaa.15 Toistaiseksi ei ole julkaistu tutkimuksia syljen TGFβ1:n arvioinnista sädehoidon aiheuttaman mukosiitin glutamiinihoidossa. Joten mitä tulee glutamiinin edellä mainittuihin ominaisuuksiin, hypoteesi on arvioida, voisiko glutamiini vaikuttaa limakalvotulehduksen vaikeusasteeseen ja syljen TGFβ1 tasoon.

Tämän tutkimuksen tarkoituksena on arvioida glutamiinin vaikutusta säteilyn aiheuttaman mukosiitin hoidossa pään ja kaulan syöpäpotilailla sekä TGFβ-sylkipitoisuuden mittaamiseen ennen ja jälkeen glutamiinihoidon.