Eficacia de la glutamina en el tratamiento de la mucositis por radiación

La mucositis oral (OM) se refiere a la inflamación y ulceración de la mucosa oral como efecto secundario de la terapia contra el cáncer. La OM y la esofagitis pueden ocurrir como consecuencia de la quimioterapia sistémica para el cáncer, la quimioterapia de dosis alta como régimen preparatorio para un trasplante hematopoyético o debido a la radioterapia (RT) para el cáncer de cabeza y cuello (H&N) o si la orofaringe o el esófago están en el campo durante y después. Radiación de metástasis óseas. La OM es un problema común y ocurre en aproximadamente el 20-40 % de los pacientes que reciben quimioterapia convencional para tumores sólidos, aproximadamente el 80 % de los pacientes que reciben quimioterapia de dosis alta antes de un trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT) y casi todos los pacientes que reciben RT para el cáncer H&N . La OM ulcerosa y la esofagitis son extremadamente dolorosas, y muchos pacientes necesitan opioides sistémicos como la morfina o el fentanilo para controlar el dolor.1 La mucositis oral es una inflamación aguda de la mucosa que comienza como enrojecimiento y progresa hacia un aumento de la ulceración y la formación de pseudomembranas, que representan una barrera temporal. hasta que la reparación celular promueva la curación. El tejido mucoso deteriorado a menudo permite que bacterias y hongos penetren en la mucosa dañada y provoquen infecciones.2 La mucositis se divide en 4 fases: una fase inicial inflamatoria/vascular, una fase epitelial, una fase ulcerativa/bacteriológica y una fase de cicatrización de heridas.3 En la etapa inicial, la irradiación o quimioterapia, al producir radicales libres y especies reactivas de oxígeno (ROS), influye negativamente en las células y hebras de ADN en el epitelio basal y la submucosa y provoca lesiones. Las ROS también activan factores de transcripción y conducen a la destrucción celular en etapas posteriores. En la siguiente etapa, no solo las ROS sino también las células dañadas y el ADN inician una cascada de reacciones. Durante estas reacciones, las citocinas proinflamatorias producen y provocan lesiones y apoptosis de las células basales. Estos productos también tienen una reacción positiva y fortalecen las lesiones. En esta etapa, el tejido parece ser normal, con solo un ligero eritema. En la tercera etapa, aparecen lesiones dolorosas y son colonizadas por bacterias. La colonización bacteriana puede conducir a la liberación de nuevas citocinas proinflamatorias. Tras suspender el tratamiento del cáncer, la mucositis oral desaparece poco a poco. En el proceso de curación, los síntomas disminuyen y la mucosa se normaliza, pero permanece una neovascularización sobresaliente. Este tejido se rompe fácilmente y es susceptible de quimioterapia y/o radioterapia en períodos futuros de tratamientos oncológicos.4

. Esta diversidad en los sistemas de puntuación para la mucositis oral puede dar lugar a controversias entre los estudios. Las medidas más utilizadas para la mucositis oral son las escalas de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y el Grupo de Oncología de Radioterapia (RTOG), como se muestra a continuación.

Además, la escala de evaluación de la mucositis oral y la escala analógica visual del dolor (escala de informe del paciente de 0 a 10) se utilizan para clasificar la mucositis. En estas escalas se evaluaron cambios en la mucosa como enrojecimiento, ulceración con resultados funcionales como incapacidad para comer y dolor. Según el examen clínico, se pueden determinar 4 grados distintos para la mucositis de 0 a 4 puntajes. Los grados más altos de mucositis (grado 3-4) se asocian con pérdida del gusto, hemorragia, disminución de la ingesta de alimentos y líquidos, ulceración, dolor, pérdida de la voz y baja calidad de vida.5 Los biomarcadores pueden considerarse herramientas prometedoras para la predicción y evaluación de la mucositis oral. Se analizaron ocho grupos de biomarcadores: factores de crecimiento, citocinas, marcadores inflamatorios de fase aguda, factores genéticos, proteínas generales, antioxidantes plasmáticos y proteínas apoptóticas6. Los factores de crecimiento son proteínas liberadas por células individuales para transmitir mensajes a otras células y para estimular el crecimiento, la proliferación y la diferenciación celular.7 En cuanto al factor de crecimiento epitelial (EGF), se observó una disminución en los niveles de EGF durante la RT y una tendencia a la reducción. EGF en pacientes con OM más grave8. Otro factor de crecimiento importante analizado fue el factor de crecimiento transformante β (TGFβ), que controla la homeostasis y proliferación celular, la cicatrización de heridas, la inmunosupresión y la angiogénesis9. Se observó que un nivel de TGFβ1 fue significativamente más alto en pacientes que experimentaron toxicidad severa por radiación, lo que confirma que los tejidos dañados contribuyen a un nivel plasmático más alto de TGFβ1.10 Las citoquinas también están involucradas en la mucositis inducida por RT porque son liberadas por células en desintegración o por una reacción inmune, lo que resulta en el reclutamiento de células inflamatorias y en el desarrollo de toxicidad.11 Se observó que el nivel de interleucinas IL-6, IL-10 e IL-1 β parecía estar relacionado con mucositis severa12. Los marcadores inflamatorios de fase aguda también se utilizan como biomarcadores para predecir el riesgo de que los pacientes desarrollen OM como consecuencia del tratamiento del cáncer. La proteína C reactiva (PCR) es uno de estos marcadores, y contribuye a la defensa del organismo al neutralizar los agentes inflamatorios y puede medirse fácilmente como un marcador cuantitativo de la actividad inflamatoria.13 Se demostró un aumento de la PCR y correlación entre este aumento y la progresión de la mucositis. Solo se pudo observar durante las primeras semanas de tratamiento.11 La tasa de sedimentación de eritrocitos (VSG) es otro marcador importante de la respuesta inflamatoria de fase aguda, que se utiliza para evaluar afecciones inflamatorias benignas y enfermedades neoplásicas. Se observó un aumento en los niveles de ESR durante el tratamiento del cáncer, seguido de una disminución en la concentración de este biomarcador. Esta variación estuvo relacionada con la gradación de la mucositis, que también aumentó inicialmente en severidad y luego disminuyó hacia el final del tratamiento.14 La glutamina es un L-alfa-aminoácido. Es el aminoácido libre más abundante en la sangre humana. La glutamina es necesaria para varias funciones en el cuerpo, incluida la síntesis de proteínas, así como una fuente de energía. La glutamina puede ser sintetizada por el cuerpo y también puede obtenerse de la dieta si es necesario.15 La glutamina es un importante donante de nitrógeno en el metabolismo intracelular y en el mantenimiento del tracto intestinal, las células inmunitarias y los músculos.16 La pérdida de peso en pacientes con cáncer es común, pero la sarcopenia (pérdida de masa muscular) se asocia con mayores complicaciones y una supervivencia significativamente peor.17 La glutamina es un combustible preferido tanto para los linfocitos como para el tracto gastrointestinal (GI) 18, por lo que desempeña un papel importante para ayudar a defenderse de las infecciones y ayudar a la mucosa a ser una barrera contra las infecciones.

La glutamina tiene un papel central en el metabolismo intracelular y actúa como transportador de nitrógeno entre el músculo y otros tejidos; se encuentra en una concentración alta y relativamente estable en plasma y glóbulos rojos y en una concentración mucho más alta en el músculo en comparación con otros aminoácidos.19 Dado que las concentraciones plasmáticas de glutamina solo se ven afectadas mínimamente con el tiempo por la ingestión o la infusión de glutamina, el músculo se puede considerar como un "banco" y el hígado se puede considerar como el "banquero".17 Los neutrófilos, macrófagos y linfocitos son necesarios para las defensas inmunitarias de la barrera mucosa. Dado que la glutamina es combustible para los leucocitos, la glutamina tópica/oral/enteral puede contribuir a la cicatrización de la mucosa no solo por un efecto directo sobre las células epiteliales de la mucosa, sino también por la mejora de la función inmunitaria de la mucosa del huésped y la capacidad para resistir la invasión microbiana.16 Curiosamente, la resiliencia de la recuperación de linfocitos, medida por el recuento absoluto de linfocitos (ALC) después del primer ciclo de quimioterapia, se ha asociado con un mejor pronóstico en una variedad de neoplasias malignas, incluida la leucemia linfoblástica aguda y tumores como el osteosarcoma, sarcoma de Ewing y rabdomiosarcoma. Es posible que una mejor nutrición, con aminoácidos que incluyan glutamina como combustible para los linfocitos, pueda contribuir a la recuperación y/o resiliencia del ALC. Los modelos animales y los estudios en humanos han demostrado que la suplementación con glutamina mejora la capacidad de resistir los efectos tóxicos de la radiación en el tracto GI.15 La desintoxicación y la resiliencia al daño de los radicales libres por la quimioterapia (p. ej., doxorrubicina o ciclofosfamida) y/o radiación de tejidos normales y tumores pueden involucrar al antioxidante glutatión. Dado que la glutamina es un sustrato para la síntesis de glutatión, la cantidad adecuada de glutamina en las células de la mucosa puede contribuir a mejorar la cicatrización después del daño causado por la quimioterapia y la radiación 20 y, curiosamente, también a la inhibición simultánea de los niveles de glutatión en los tumores.21 Además, se observó una disminución de las citoquinas inflamatorias en las células normales y un aumento de las proteínas pro-apoptosis en las células cancerosas con la suplementación con glutamina + disacárido. Por lo tanto, la glutamina puede contribuir a la mejora selectiva en la resiliencia de la célula huésped, menos inflamación y menor capacidad de los tumores para desintoxicar la quimioterapia o resistir la radiación, es decir, un índice terapéutico mejorado de la terapia contra el cáncer.22 La glutamina se puede administrar por tres vías comunes; parental, oral y tópica a través de buches. El buche oral tópico y la glutamina tragada tienen el potencial de mejorar no solo la OM, sino también la esofagitis y la enteritis después de la quimioterapia y la radiación contra el cáncer. Una pequeña intervención de aminoácidos puede marcar la diferencia y posiblemente contribuir a un mejor estado nutricional general, una mejor supervivencia con menos complicaciones y, en última instancia, menos sarcopenia y linfopenia.15 Hasta el momento, no hay estudios publicados sobre la evaluación del TGFβ1 salival en el tratamiento con glutamina de la mucositis inducida por radioterapia. Por lo tanto, con respecto a las propiedades mencionadas de la glutamina, la hipótesis es evaluar si la glutamina podría afectar la gravedad de la mucositis y el nivel de TGFβ1 salival.

El propósito de este estudio es evaluar la influencia de la glutamina en el tratamiento de la mucositis inducida por radiación en pacientes con cáncer de cabeza y cuello y medir el nivel salival de TGFβ antes y después del tratamiento con glutamina.