Effekten af ​​glutamin til behandling af strålingsslimhindebetændelse

Oral mucositis (OM) refererer til betændelse og sårdannelse i mundslimhinden som en bivirkning af kræftbehandling. OM og spiserørsbetændelse kan forekomme sekundært til systemisk kemoterapi til cancer, højdosis kemoterapi som et hæmatopoietisk transplantationspræparativt regime eller på grund af strålebehandling (RT) for hoved- og halskræft (H&N) eller hvis oropharynx eller spiserør er i felten under og efter stråling af knoglemetastaser. OM er et almindeligt problem og forekommer hos omkring 20-40 % af patienterne, der modtager konventionel kemoterapi for solide tumorer, omkring 80 % af patienterne, der modtager højdosis kemoterapi forud for en hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) og næsten alle patienter, der får RT for H&N-kræft . Ulcerøs OM og esophagitis er ekstremt smertefulde, hvor mange patienter har behov for systemiske opioider såsom morfin eller fentanyl til smertebehandling.1 Oral mucositis er en akut slimhindebetændelse, der starter som rødme og udvikler sig til en øget ulceration og pseudomembrandannelse, som repræsenterer en midlertidig barriere indtil cellulær reparation fremmer heling. Det svækkede slimhindevæv tillader ofte bakterier og svampe at trænge ind i beskadiget slimhinde og forårsage infektioner.2 Mucositis er opdelt i 4 faser: en initial inflammatorisk/vaskulær fase, en epitelfase, en ulcerativ/bakteriologisk fase og en sårhelingsfase.3 I den indledende fase påvirker bestråling eller kemoterapi, ved at producere frie radikaler og reaktive oxygenarter (ROS), på skadelig vis celler og DNA-strenge i det basale epitel og submucosa og fører til læsioner. ROS aktiverer også transkriptionsfaktorer og fører til celledestruktion i senere stadier. I næste fase starter ikke kun ROS, men også beskadigede celler og DNA en kaskade af reaktioner. Under disse reaktioner producerer proinflammatoriske cytokiner og fører til læsioner og basalcelleapoptose. Disse produkter har også en positiv reaktion og styrker læsionerne. I dette stadium ser vævet ud til at være normalt, med kun let erytem. I tredje fase opstår smertefulde læsioner og koloniseres af bakterier. Bakteriel kolonisering kan føre til frigivelse af nye pro-inflammatoriske cytokiner. Efter at have stoppet kræftbehandlingen forsvinder mundslimhinden lidt efter lidt. I helingsprocessen aftager symptomerne, og slimhinden bliver normal, men enestående neovaskularisering forbliver. Dette væv brydes let, og det er modtageligt for kemoterapi og/eller strålebehandling i fremtidige perioder med kræftbehandling.4

. Denne mangfoldighed i scoringssystemer for oral mucositis kan føre til kontroverser blandt undersøgelser. De mest udbredte målinger for oral mucositis er Verdenssundhedsorganisationen (WHO) og Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) skalaer som nedenfor.

Også Oral Mucositis Assessment Scale og en Visual Analog Pain Scale (patientindberetningsskala på 0-10) bruges til gradering af mucositis. Slimhindeforandringer som rødme, sårdannelse med funktionelle udfald såsom manglende evne til at spise og smerter er blevet vurderet i disse skalaer. Baseret på klinisk undersøgelse kan 4 forskellige karakterer bestemmes for mucositis fra 0 til 4 scores. Højere grader af slimhindebetændelse (grad 3-4) er forbundet med tab af smag, blødning, nedsat indtagelse af mad og væske, ulceration, smerter, tab af stemme og lav livskvalitet.5 Biomarkørerne kan betragtes som lovende værktøjer til forudsigelse og evaluering af oral mucositis. Otte grupper af biomarkører blev analyseret: vækstfaktorer, cytokiner, akut-fase inflammatoriske markører, genetiske faktorer, generelle proteiner, plasma antioxidanter og apoptotiske proteiner.6 Vækstfaktorer er proteiner frigivet af individuelle celler for at transmittere beskeder til andre celler og for at stimulere cellulær vækst, proliferation og differentiering.7 Med hensyn til epitelvækstfaktoren (EGF) blev det observeret et fald i EGF-niveauer under RT og en tendens til reduceret EGF hos patienter med mere alvorlig OM.8 En anden vigtig vækstfaktor, der blev analyseret, var den transformerende vækstfaktorβ (TGFβ), som kontrollerer cellulær homeostase og proliferation, sårheling, immunsuppression og angiogenese.9 Det blev observeret, at et TGFβ1-niveau var signifikant højere hos patienter, der oplevede alvorlig strålingstoksicitet, hvilket bekræfter, at beskadiget væv bidrager til højere plasma-TGFβ1-niveau.10 Cytokiner er også involveret i RT-induceret mucositis, fordi de frigives af desintegrerende celler eller ved en immunreaktion, hvilket resulterer i rekruttering af inflammatoriske celler og i udvikling af toksicitet.11 Det blev observeret, at niveauet af interleukinerne IL-6, IL-10 og IL-1 β syntes at være relateret til svær mucositis.12 Akut-fase inflammatoriske markører bruges også som biomarkører til at forudsige risikoen for patienter, der udvikler OM som følge af kræftbehandling. C-reaktivt protein (CRP) er en af ​​disse markører, og det bidrager til kroppens forsvar ved at neutralisere inflammatoriske stoffer, og det kan let måles som en kvantitativ markør for inflammatorisk aktivitet.13 Det blev påvist en stigning i CRP og korrelation mellem denne stigning og progressionen af ​​mucositis. Det kunne kun observeres i løbet af de første uger af behandlingen.11 Erythrocytsedimentationshastighed (ESR) er en anden vigtig markør for den akutte inflammatoriske respons, der bruges til at evaluere godartede inflammatoriske tilstande og neoplastiske sygdomme. En stigning i ESR-niveauer under cancerbehandling blev observeret, efterfulgt af et fald i koncentrationen af ​​denne biomarkør. Denne variation var relateret til graderingen af ​​slimhindebetændelse, som også til at begynde med steg i sværhedsgrad og derefter faldt mod slutningen af ​​behandlingen.14 Glutamin er en L-alfa-aminosyre. Det er den mest udbredte frie aminosyre i menneskeligt blod. Glutamin er nødvendig for flere funktioner i kroppen, herunder til syntese af proteiner samt en energikilde. Glutamin kan syntetiseres af kroppen og kan også fås fra kosten, hvis det er nødvendigt.15 Glutamin er en vigtig nitrogendonor i intracellulær metabolisme og i vedligeholdelsen af ​​tarmkanalen, immunceller og muskler.16 Vægttab hos cancerpatienter er almindeligt, men sarkopeni (tab af muskelmasse) er forbundet med øgede komplikationer og væsentligt dårligere overlevelse.17 Glutamin er et foretrukket brændstof til både lymfocytter og mave-tarmkanalen 18, og spiller derfor en vigtig rolle i at hjælpe med at forsvare sig mod infektioner og hjælpe slimhinden med at være en barriere mod infektion.

Glutamin har en central rolle i intracellulær metabolisme og fungerer som en nitrogen-shuttle mellem muskler og andet væv; det er i en høj og relativt stabil koncentration i plasma og røde blodlegemer og i en meget højere koncentration i muskler sammenlignet med andre aminosyrer.19 Da plasma glutaminkoncentrationer kun påvirkes minimalt over tid af enten glutaminindtagelse eller infusion, kan muskler betragtes som en "bank", og leveren kan betragtes som "banker".17 Neutrofiler, makrofager og lymfocytter er nødvendige for slimhindebarrierens immunforsvar. Da glutamin er brændstof til leukocytter, kan topisk/oral/enteral glutamin bidrage til slimhindeheling ved ikke kun en direkte effekt på slimhindeepitelceller, men også ved forbedring af værtens slimhinde immunfunktion og evne til at modstå mikrobiel invasion.16 Interessant nok er modstandsdygtigheden af ​​lymfocytgenvinding, målt ved absolut lymfocyttal (ALC) efter den allerførste cyklus af kemoterapi, blevet forbundet med en bedre prognose ved en række maligne sygdomme, herunder akut lymfatisk leukæmi samt tumorer såsom osteosarkom, Ewing sarkom og rhabdomyosarkom. Det er muligt, at bedre ernæring, med aminosyrer inklusive glutamin som brændstof til lymfocytter, kan bidrage til gendannelse af ALC og/eller modstandsdygtighed. Dyremodeller og menneskelige undersøgelser har vist, at glutamintilskud forbedrer evnen til at modstå de toksiske virkninger af stråling til mave-tarmkanalen.15 Afgiftning og modstandsdygtighed over for skader fra frie radikaler ved kemoterapi (f.eks. doxorubicin eller cyclophosphamid) og/eller stråling af normalt væv og tumorer kan involvere antioxidanten glutathion. Da glutamin er et substrat for glutathionsyntese, kan tilstrækkelig mucosal celleglutamin bidrage til forbedret heling efter kemoterapi og stråleskader 20 såvel som, interessant nok, den samtidige hæmning af glutathionniveauer i tumorer også.21 Desuden blev nedsatte inflammatoriske cytokiner i normale celler og øgede pro-apoptoseproteiner i cancerceller observeret med glutamin + disaccharidtilskud. Således kan glutamin bidrage til selektiv forbedring af værtscellernes modstandskraft, mindre inflammation og nedsat evne hos tumorer til at afgifte kemoterapi eller modstå stråling, dvs. et forbedret terapeutisk indeks for anti-cancerterapien.22 Glutamin kan administreres ad tre almindelige veje; forældre, oral og aktuel gennem swishing. Topisk oral swish og synkeglutamin har potentiale til at lindre ikke kun OM, men også esophagitis og enteritis efter cancerkemoterapi og stråling. En lille aminosyreintervention kan gøre en forskel og muligvis bidrage til bedre overordnet ernæringsstatus, forbedret overlevelse med færre komplikationer og i sidste ende mindre sarkopeni og lymfopeni.15 Indtil videre er der ingen publicerede undersøgelser vedrørende vurdering af spyt-TGFβ1 i glutaminbehandling af stråleterapi-induceret mucositis. Så med hensyn til glutamins førnævnte egenskaber, er hypotesen at vurdere, om glutaminen kan påvirke sværhedsgraden af ​​mucositis og niveauet af spyt-TGFβ1.

Formålet med denne undersøgelse er at evaluere indflydelsen af ​​glutamin i behandlingen af ​​strålingsinduceret mucositis hos hoved- og halskræftpatienter og at måle TGFβ-spytniveauet før og efter behandling med glutamin.