Effekten av glutamin ved behandling av strålingsslimhinnebetennelse

Oral mucositis (OM) refererer til betennelse og sårdannelse i munnslimhinnen som en bivirkning av kreftbehandling. OM og øsofagitt kan oppstå sekundært til systemisk kjemoterapi for kreft, høydose kjemoterapi som et hematopoetisk transplantasjonsforberedende regime eller på grunn av strålebehandling (RT) for hode- og nakkekreft (H&N) eller hvis orofarynx eller spiserør er i felt under og etter stråling av benmetastaser. OM er et vanlig problem og forekommer hos ca. 20-40 % av pasientene som får konvensjonell kjemoterapi for solide svulster, ca. 80 % av pasientene som får høydose kjemoterapi før en hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT) og nesten alle pasienter som får RT for H&N-kreft . Ulcerøs OM og øsofagitt er ekstremt smertefulle, med mange pasienter som trenger systemiske opioider som morfin eller fentanyl for smertebehandling.1 Oral mukositt er en akutt slimhinnebetennelse som starter som rødhet og utvikler seg til økt ulcerasjon og pseudomembrandannelse, som representerer en midlertidig barriere inntil cellulær reparasjon fremmer helbredelse. Det svekkede slimhinnevevet lar ofte bakterier og sopp trenge inn i skadet slimhinne og forårsake infeksjoner.2 Mukositt er delt inn i 4 faser: en initial inflammatorisk/vaskulær fase, en epitelfase, en ulcerøs/bakteriologisk fase og en sårhelingsfase.3 I det innledende stadiet påvirker bestråling eller kjemoterapi, ved å produsere frie radikaler og reaktive oksygenarter (ROS), på skadelig måte celler og DNA-tråder i det basale epitelet og submucosa og fører til lesjoner. ROS aktiverer også transkripsjonsfaktorer og fører til celleødeleggelse i senere stadier. I neste trinn starter ikke bare ROS, men også skadede celler og DNA en kaskade av reaksjoner. Under disse reaksjonene produserer proinflammatoriske cytokiner og fører til lesjoner og basalcelleapoptose. Disse produktene har også en positiv reaksjon, og styrker lesjonene. I dette stadiet ser vevet ut til å være normalt, med bare lett erytem. I det tredje stadiet vises smertefulle lesjoner og koloniseres av bakterier. Bakteriell kolonisering kan føre til frigjøring av nye pro-inflammatoriske cytokiner. Etter å ha stoppet kreftbehandling, forsvinner munnslimhinnebetennelse litt etter litt. I helingsprosessen avtar symptomene og slimhinnen blir normal, men enestående neovaskularisering gjenstår. Dette vevet brytes lett og er mottakelig for kjemoterapi og/eller strålebehandling i fremtidige perioder med kreftbehandling.4

. Dette mangfoldet i skåringssystemer for oral mukositt kan føre til kontroverser blant studier. De mest brukte målingene for oral mukositt er Verdens helseorganisasjon (WHO) og Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) skalaer som nedenfor.

Dessuten brukes Oral Mucositis Assessment Scale og en Visual Analog Pain Scale (pasientrapporteringsskala på 0-10) for gradering av mukositt. Slimhinneforandringer som rødhet, sårdannelse med funksjonelle utfall som manglende evne til å spise og smerte har blitt vurdert i disse skalaene. Basert på klinisk undersøkelse kan 4 distinkte karakterer bestemmes for mukositt fra 0 til 4 skårer. Høyere grader av mukositt (grad 3-4) er assosiert med tap av smak, blødninger, redusert inntak av mat og væske, sårdannelse, smerte, tap av stemme og lav livskvalitet.5 Biomarkørene kan betraktes som lovende verktøy for prediksjon og evaluering av oral mukositt. Åtte grupper av biomarkører ble analysert: vekstfaktorer, cytokiner, akuttfase inflammatoriske markører, genetiske faktorer, generelle proteiner, plasmaantioksidanter og apoptotiske proteiner.6 Vekstfaktorer er proteiner frigjort av individuelle celler for å overføre meldinger til andre celler og for å stimulere cellulær vekst, proliferasjon og differensiering.7 Når det gjelder epitelvekstfaktoren (EGF), ble det observert en nedgang i EGF-nivåer under RT og en trend til redusert EGF hos pasienter med mer alvorlig OM.8 En annen viktig vekstfaktor som ble analysert var den transformerende vekstfaktorenβ (TGFβ), som kontrollerer cellulær homeostase og proliferasjon, sårtilheling, immunsuppresjon og angiogenese.9 Det ble observert at et TGFβ1-nivå var betydelig høyere hos pasienter som opplevde alvorlig strålingstoksisitet, noe som bekrefter at skadet vev bidrar til høyere plasma-TGFβ1-nivå.10 Cytokiner er også involvert i RT-indusert slimhinnebetennelse fordi de frigjøres ved desintegrerende celler eller ved en immunreaksjon, noe som resulterer i rekruttering av inflammatoriske celler og i utvikling av toksisitet.11 Det ble observert at nivået av interleukinene IL-6, IL-10 og IL-1 β så ut til å være relatert til alvorlig mukositt.12 Akuttfase inflammatoriske markører brukes også som biomarkører for å forutsi risikoen for pasienter som utvikler OM som en konsekvens av kreftbehandling. C-reaktivt protein (CRP) er en av disse markørene, og det bidrar til kroppens forsvar ved å nøytralisere inflammatoriske midler og det kan enkelt måles som en kvantitativ markør for inflammatorisk aktivitet.13 Det ble påvist en økning av CRP og korrelasjon mellom denne økningen og progresjonen av mukositt. Det kunne bare observeres i løpet av de første ukene av behandlingen.11 Erythrocyte Sedimentation Rate (ESR) er en annen viktig markør for den akutte inflammatoriske responsen, brukt til å evaluere godartede betennelsestilstander og neoplastiske sykdommer. En økning i ESR-nivåer under kreftbehandling ble observert, etterfulgt av en reduksjon i konsentrasjonen av denne biomarkøren. Denne variasjonen var relatert til graderingen av slimhinnebetennelse, som også i begynnelsen økte i alvorlighetsgrad og deretter avtok mot slutten av behandlingen.14 Glutamin er en L-alfa-aminosyre. Det er den mest tallrike frie aminosyren i menneskelig blod. Glutamin er nødvendig for flere funksjoner i kroppen, inkludert for syntese av proteiner samt en energikilde. Glutamin kan syntetiseres av kroppen og kan også fås fra kosten ved behov.15 Glutamin er en viktig nitrogengiver i intracellulær metabolisme og i vedlikehold av tarmkanalen, immunceller og muskler.16 Vekttap hos kreftpasienter er vanlig, men sarkopeni (tap av muskelmasse) er assosiert med økte komplikasjoner og betydelig dårligere overlevelse.17 Glutamin er et foretrukket drivstoff for både lymfocytter og gastrointestinal (GI)-kanal 18, og spiller derfor en viktig rolle i å hjelpe til med å forsvare seg mot infeksjoner og hjelpe slimhinnen til å være en barriere mot infeksjon.

Glutamin har en sentral rolle i intracellulær metabolisme og fungerer som en nitrogentransport mellom muskler og annet vev; det er i en høy og relativt stabil konsentrasjon i plasma og røde blodceller og i en mye høyere konsentrasjon i muskler sammenlignet med andre aminosyrer.19 Siden plasmaglutaminkonsentrasjoner bare påvirkes minimalt over tid av enten glutamininntak eller infusjon, kan muskler betraktes som en "bank" og leveren kan betraktes som "bankmannen".17 Nøytrofiler, makrofager og lymfocytter er nødvendig for immunforsvaret i slimhinnebarrieren. Siden glutamin er drivstoff for leukocytter, kan topisk/oralt/enteralt glutamin bidra til slimhinneheling ved ikke bare en direkte effekt på slimhinneepitelceller, men også ved forbedring av vertens slimhinneimmunfunksjon og evne til å motstå mikrobiell invasjon.16 Interessant nok har resiliens av lymfocyttgjenoppretting, målt ved absolutt lymfocytttelling (ALC) etter den aller første syklusen av kjemoterapi, blitt assosiert med en bedre prognose ved en rekke maligniteter inkludert akutt lymfatisk leukemi samt svulster som osteosarkom, Ewing sarkom og rabdomyosarkom. Det er mulig at bedre ernæring, med aminosyrer inkludert glutamin som drivstoff for lymfocytter, kan bidra til ALC-gjenoppretting og/eller motstandskraft. Dyremodeller og menneskelige studier har vist at glutamintilskudd forbedrer evnen til å motstå de toksiske effektene av stråling til GI-kanalen.15 Avgiftning og motstandskraft mot skader fra frie radikaler ved kjemoterapi (f.eks. doksorubicin eller cyklofosfamid) og/eller stråling av normalt vev og svulster kan involvere antioksidanten glutation. Siden glutamin er et substrat for glutationsyntese, kan tilstrekkelig slimhinnecelleglutamin bidra til forbedret tilheling etter kjemoterapi og stråleskader 20 samt, interessant nok, samtidig hemming av glutationnivåer i svulster også.21 Videre ble reduserte inflammatoriske cytokiner i normale celler og økte pro-apoptoseproteiner i kreftceller observert med glutamin + disakkaridtilskudd. Således kan glutamin bidra til selektiv forbedring av vertscellemotstandskraft, mindre betennelse og redusert evne til svulster til å avgifte kjemoterapi eller motstå stråling, dvs. en forbedret terapeutisk indeks for anti-kreftterapi.22 Glutamin kan administreres på tre vanlige måter; foreldrenes, muntlige og aktuelle gjennom swishing. Topisk oral swish og svelg glutamin har potensial til å lindre ikke bare OM, men også øsofagitt og enteritt etter kreftkjemoterapi og stråling. En liten aminosyreintervensjon kan gjøre en forskjell og muligens bidra til bedre total ernæringsstatus, forbedret overlevelse med færre komplikasjoner, og til slutt mindre sarkopeni og lymfopeni.15 For øyeblikket er det ingen publiserte studier angående vurdering av spytt-TGFβ1 i glutaminbehandling av stråleterapiindusert mukositt. Så angående de nevnte egenskapene til glutamin, er hypotesen å vurdere om glutaminet kan påvirke alvorlighetsgraden av mukositt og nivået av spytt-TGFβ1.

Hensikten med denne studien er å evaluere påvirkningen av glutamin i behandling av stråleindusert mukositt hos hode- og nakkekreftpasienter og å måle TGFβ spyttnivået før og etter behandling med glutamin.