Účinnost glutaminu při léčbě radiační mukozitidy

Orální mukositida (OM) označuje zánět a ulceraci ústní sliznice jako vedlejší účinek léčby rakoviny. OM a ezofagitida se mohou objevit sekundárně po systémové chemoterapii rakoviny, vysokodávkové chemoterapii jako preparativním režimu transplantace krvetvorby nebo v důsledku radiační terapie (RT) u rakoviny hlavy a krku (H&N) nebo pokud je orofarynx nebo jícen v terénu během a po ozáření kostních metastáz. OM je běžný problém a vyskytuje se u asi 20–40 % pacientů, kteří dostávají konvenční chemoterapii pro solidní nádory, asi 80 % pacientů, kteří dostávají vysoké dávky chemoterapie před transplantací hematopoetických kmenových buněk (HSCT) a téměř u všech pacientů, kteří dostávají RT pro rakovinu H&N . Ulcerózní OM a ezofagitida jsou extrémně bolestivé, přičemž mnoho pacientů potřebuje systémové opioidy, jako je morfin nebo fentanyl k léčbě bolesti.1 Orální mukozitida je akutní zánět sliznice, který začíná zarudnutím a progreduje do zvýšené ulcerace a tvorby pseudomembrán, které představují dočasnou bariéru dokud buněčná oprava nepodpoří hojení. Poškozená slizniční tkáň často umožňuje bakteriím a houbám proniknout do poškozené sliznice a způsobit infekce.2 Mukositida je rozdělena do 4 fází: počáteční zánětlivá/vaskulární fáze, epiteliální fáze, ulcerativní/bakteriologická fáze a fáze hojení ran.3 V počáteční fázi ozařování nebo chemoterapie produkcí volných radikálů a reaktivních forem kyslíku (ROS) škodlivě ovlivňuje buňky a vlákna DNA v bazálním epitelu a submukóze a vede k lézím. ROS také aktivuje transkripční faktory a vede k destrukci buněk v pozdějších fázích. V další fázi nejen ROS, ale i poškozené buňky a DNA spustí kaskádu reakcí. Během těchto reakcí produkují prozánětlivé cytokiny a vedou k lézím a apoptóze bazálních buněk. Tyto produkty mají také pozitivní reakci a posilují léze. V této fázi se tkáň jeví jako normální, pouze s mírným erytémem. Ve třetí fázi se objevují bolestivé léze a jsou kolonizovány bakteriemi. Bakteriální kolonizace může vést k uvolnění nových prozánětlivých cytokinů. Po ukončení léčby rakoviny ústní mukositida postupně mizí. V procesu hojení se symptomy snižují a sliznice se normalizuje, ale zůstává výrazná neovaskularizace. Tato tkáň se snadno láme a je citlivá na chemoterapii a/nebo radioterapii v budoucích obdobích léčby rakoviny.4

. Tato různorodost skórovacích systémů pro orální mukozitidu může vést ke sporům mezi studiemi. Nejpoužívanějšími měřeními pro orální mukozitidu jsou stupnice Světové zdravotnické organizace (WHO) a skupiny radiační onkologie (RTOG), jak je uvedeno níže.

Ke klasifikaci mukozitidy se také používá škála hodnocení orální mukositidy a vizuální analogová škála bolesti (škála hlášení pacientů 0-10). Slizniční změny, jako je zarudnutí, ulcerace s funkčními důsledky, jako je neschopnost jíst a bolest, byly hodnoceny v těchto škálách. Na základě klinického vyšetření lze pro mukozitidu stanovit 4 různé stupně od 0 do 4 skóre. Vyšší stupně mukozitidy (stupeň 3-4) jsou spojeny se ztrátou chuti, krvácením, sníženým příjmem potravy a tekutin, ulcerací, bolestí, ztrátou hlasu a nízkou kvalitou života.5 Biomarkery lze považovat za slibné nástroje pro predikci a hodnocení orální mukozitidy. Bylo analyzováno osm skupin biomarkerů: růstové faktory, cytokiny, markery akutní fáze zánětu, genetické faktory, obecné proteiny, plazmatické antioxidanty a apoptotické proteiny.6 Růstové faktory jsou proteiny uvolňované jednotlivými buňkami k přenosu zpráv do jiných buněk a ke stimulaci buněčného růstu, proliferace a diferenciace.7 Pokud jde o epiteliální růstový faktor (EGF), bylo pozorováno snížení hladin EGF během RT a trend ke snížení EGF u pacientů s těžší OM.8 Dalším důležitým analyzovaným růstovým faktorem byl transformující růstový faktorβ (TGFβ), který řídí buněčnou homeostázu a proliferaci, hojení ran, imunosupresi a angiogenezi.9 Bylo pozorováno, že hladina TGFβ1 byla významně vyšší u pacientů se závažnou radiační toxicitou, což potvrzuje, že poškozené tkáně přispívají k vyšší hladině TGFβ1 v plazmě.10 Cytokiny se také podílejí na mukozitidě vyvolané RT, protože jsou uvolňovány dezintegrací buněk nebo imunitní reakcí, což vede k náboru zánětlivých buněk a rozvoji toxicity.11 Bylo pozorováno, že hladina interleukinů IL-6, IL-10 a IL-1 β zřejmě souvisí s těžkou mukozitidou.12 Zánětlivé markery akutní fáze se také používají jako biomarkery k predikci rizika vzniku OM u pacientů v důsledku léčby rakoviny. C-reaktivní protein (CRP) je jedním z těchto markerů, který přispívá k obraně organismu neutralizací zánětlivých agens a lze jej snadno měřit jako kvantitativní marker zánětlivé aktivity.13 Bylo prokázáno zvýšení CRP a korelace mezi tímto zvýšením a progresí mukozitidy. Mohlo to pozorovat pouze během prvních týdnů léčby.11 Rychlost sedimentace erytrocytů (ESR) je dalším důležitým markerem zánětlivé reakce akutní fáze, který se používá k hodnocení benigních zánětlivých stavů a ​​neoplastických onemocnění. Bylo pozorováno zvýšení hladin ESR během léčby rakoviny a následně pokles koncentrace tohoto biomarkeru. Tato variace souvisela se stupněm mukositidy, jejíž závažnost se také zpočátku zvyšovala a poté ke konci léčby klesala.14 Glutamin je L-alfa-aminokyselina. Je to nejhojnější volná aminokyselina v lidské krvi. Glutamin je potřebný pro několik funkcí v těle, včetně syntézy bílkovin a také jako zdroj energie. Glutamin si tělo dokáže syntetizovat a v případě potřeby jej lze získat také ze stravy.15 Glutamin je důležitým donorem dusíku v intracelulárním metabolismu a při udržování střevního traktu, imunitních buněk a svalů.16 Hubnutí u pacientů s rakovinou je běžné, ale sarkopenie (ztráta svalové hmoty) je spojena se zvýšenými komplikacemi a výrazně horším přežitím.17 Glutamin je preferovaným palivem jak pro lymfocyty, tak pro gastrointestinální (GI) trakt 18, hraje tedy důležitou roli při obraně proti infekcím a pomáhá sliznici stát se bariérou proti infekci.

Glutamin má ústřední roli v intracelulárním metabolismu a působí jako transportér dusíku mezi svalem a jinými tkáněmi; je ve vysoké a relativně stabilní koncentraci v plazmě a červených krvinkách a v mnohem vyšší koncentraci ve svalech ve srovnání s jinými aminokyselinami.19 Vzhledem k tomu, že plazmatické koncentrace glutaminu jsou v průběhu času pouze minimálně ovlivněny buď požitím glutaminu, nebo infuzí, sval lze považovat za „banku“ a játra za „bankéře“.17 Neutrofily, makrofágy a lymfocyty jsou potřebné pro imunitní obranu slizniční bariéry. Vzhledem k tomu, že glutamin je palivem pro leukocyty, může topický/orální/enterální glutamin přispívat k hojení sliznice nejen přímým účinkem na slizniční epiteliální buňky, ale také zlepšením imunitní funkce hostitelské sliznice a schopnosti odolávat mikrobiální invazi.16 Je zajímavé, že odolnost obnovy lymfocytů, měřená absolutním počtem lymfocytů (ALC) po úplně prvním cyklu chemoterapie, byla spojena s lepší prognózou u různých malignit včetně akutní lymfoblastické leukémie a také nádorů, jako je osteosarkom, Ewingův sarkom. a rabdomyosarkom. Je možné, že lepší výživa s aminokyselinami včetně glutaminu jako paliva pro lymfocyty by mohla přispět k obnově a/nebo odolnosti ALC. Zvířecí modely a studie na lidech ukázaly, že suplementace glutaminu zlepšuje schopnost odolávat toxickým účinkům záření na GI trakt.15 Detoxikace a odolnost vůči poškození volnými radikály chemoterapií (např. doxorubicin nebo cyklofosfamid) a/nebo záření normálních tkání a nádorů může zahrnovat antioxidant glutathion. Vzhledem k tomu, že glutamin je substrátem pro syntézu glutathionu, adekvátní glutamin ze slizničních buněk může přispívat ke zlepšení hojení po chemoterapii a poškození zářením 20 a také k současné inhibici hladin glutathionu v nádorech.21 Dále bylo pozorováno snížení zánětlivých cytokinů v normálních buňkách a zvýšení pro-apoptózových proteinů v rakovinných buňkách při suplementaci glutaminu + disacharidu. Glutamin tak může přispívat k selektivnímu zlepšení odolnosti hostitelských buněk, menšímu zánětu a snížené schopnosti nádorů detoxikovat chemoterapii nebo odolávat radiaci, tj. zlepšit terapeutický index protinádorové terapie.22 Glutamin lze podávat třemi běžnými cestami; rodičovské, ústní a aktuální prostřednictvím švihání. Lokální perorální polykání a polykání glutaminu má potenciál zlepšit nejen OM, ale také ezofagitidu a enteritidu po chemoterapii a ozařování rakoviny. Malá intervence aminokyselin může změnit a možná přispět k lepšímu celkovému nutričnímu stavu, lepšímu přežití s ​​menším počtem komplikací a nakonec menší sarkopenie a lymfopenie.15 V současné době nejsou publikovány žádné studie týkající se hodnocení TGFβ1 ve slinách při léčbě mukozitidy vyvolané radioterapií glutaminem. Pokud jde o výše uvedené vlastnosti glutaminu, hypotézou je posoudit, zda by glutamin mohl ovlivnit závažnost mukozitidy a hladinu TGFβ1 ve slinách.

Účelem této studie je zhodnotit vliv glutaminu v léčbě radiačně indukované mukositidy u pacientů s rakovinou hlavy a krku a měření hladiny TGFβ ve slinách před a po léčbě glutaminem.