Werkzaamheid van glutamine bij de behandeling van bestralingsmucositis

Orale mucositis (OM) verwijst naar ontsteking en ulceratie van het mondslijmvlies als bijwerking van kankertherapie. OM en oesofagitis kunnen optreden secundair aan systemische chemotherapie voor kanker, hooggedoseerde chemotherapie als voorbereidend regime voor hematopoëtische transplantatie of als gevolg van bestralingstherapie (RT) voor hoofd-halskanker (H&N) of als de orofarynx of de slokdarm in het veld is tijdens en na bestraling van botmetastasen. OM is een veelvoorkomend probleem en komt voor bij ongeveer 20-40% van de patiënten die conventionele chemotherapie krijgen voor solide tumoren, ongeveer 80% van de patiënten die een hoge dosis chemotherapie krijgen voorafgaand aan een hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) en bijna alle patiënten die RT krijgen voor H&N-kanker . Ulceratieve OM en oesofagitis zijn uiterst pijnlijk, waarbij veel patiënten systemische opioïden zoals morfine of fentanyl nodig hebben voor pijnbeheersing.1 Orale mucositis is een acute slijmvliesontsteking die begint als roodheid en zich ontwikkelt tot een verhoogde ulceratie en vorming van pseudomembranen, die een tijdelijke barrière vormen. totdat cellulair herstel genezing bevordert. Door het aangetaste slijmvliesweefsel kunnen bacteriën en schimmels vaak in beschadigd slijmvlies binnendringen en infecties veroorzaken.2 Mucositis wordt verdeeld in 4 fasen: een initiële inflammatoire/vasculaire fase, een epitheliale fase, een ulceratieve/bacteriologische fase en een wondgenezingsfase.3 In de beginfase heeft bestraling of chemotherapie, door vrije radicalen en reactieve zuurstofsoorten (ROS) te produceren, een schadelijke invloed op cellen en DNA-strengen in het basale epitheel en de submucosa en leidt tot laesies. ROS activeert ook transcriptiefactoren en leidt in latere stadia tot celvernietiging. In de volgende fase beginnen niet alleen ROS maar ook beschadigde cellen en DNA een cascade van reacties. Tijdens deze reacties produceren en leiden pro-inflammatoire cytokines tot laesies en basaalcelapoptose. Deze producten hebben ook een positieve reactie en versterken de laesies. In dit stadium lijkt het weefsel normaal te zijn, met slechts licht erytheem. In de derde fase verschijnen pijnlijke laesies die worden gekoloniseerd door bacteriën. Bacteriële kolonisatie kan leiden tot het vrijkomen van nieuwe pro-inflammatoire cytokines. Na het stoppen van de behandeling van kanker verdwijnt orale mucositis beetje bij beetje. Tijdens het genezingsproces nemen de symptomen af ​​en wordt het slijmvlies normaal, maar de uitstekende neovascularisatie blijft bestaan. Dit weefsel breekt gemakkelijk en is vatbaar voor chemotherapie en/of radiotherapie in toekomstige perioden van kankerbehandelingen.4

. Deze diversiteit in scoresystemen voor orale mucositis kan leiden tot controverses tussen studies. De meest gebruikte metingen voor orale mucositis zijn de schalen van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) en de Radiotherapie-Oncologiegroep (RTOG), zoals hieronder.

Ook worden de Oral Mucositis Assessment Scale en een Visual Analog Pain Scale (patiëntrapportageschaal van 0-10) gebruikt voor het beoordelen van mucositis. Mucosale veranderingen zoals roodheid, ulceratie met functionele uitkomsten zoals onvermogen om te eten en pijn zijn beoordeeld in deze schalen. Op basis van klinisch onderzoek kunnen 4 verschillende graden worden bepaald voor mucositis van 0 tot 4 scores. Hogere graden van mucositis (graad 3-4) gaan gepaard met verlies van smaak, bloeding, verminderde inname van voedsel en vocht, ulceratie, pijn, verlies van stem en lage kwaliteit van leven.5 De biomarkers kunnen worden beschouwd als veelbelovende hulpmiddelen voor het voorspellen en evalueren van orale mucositis. Acht groepen biomarkers werden geanalyseerd: groeifactoren, cytokines, markers voor ontstekingen in de acute fase, genetische factoren, algemene eiwitten, plasma-antioxidanten en apoptotische eiwitten.6 Groeifactoren zijn eiwitten die door individuele cellen worden vrijgegeven om berichten naar andere cellen te sturen en om cellulaire groei, proliferatie en differentiatie te stimuleren. EGF bij patiënten met ernstigere OM.8 Een andere belangrijke geanalyseerde groeifactor was de transformerende groeifactorβ (TGFβ), die cellulaire homeostase en proliferatie, wondgenezing, immunosuppressie en angiogenese reguleert.9 Er werd waargenomen dat een TGFβ1-spiegel significant hoger was bij patiënten met ernstige stralingstoxiciteit, wat bevestigt dat beschadigde weefsels bijdragen aan een hogere plasma-TGFβ1-spiegel.10 Cytokines zijn ook betrokken bij RT-geïnduceerde mucositis omdat ze vrijkomen door desintegrerende cellen of door een immuunreactie, wat resulteert in de rekrutering van ontstekingscellen en in de ontwikkeling van toxiciteit.11 Er werd waargenomen dat het niveau van interleukinen IL-6, IL-10 en IL-1 β verband leek te houden met ernstige mucositis.12 Inflammatoire markers in de acute fase worden ook gebruikt als biomarkers om het risico te voorspellen voor patiënten die OM ontwikkelen als gevolg van kankerbehandeling. C-reactief proteïne (CRP) is een van deze markers en het draagt ​​bij aan de afweer van het lichaam door ontstekingsstoffen te neutraliseren en het kan gemakkelijk worden gemeten als een kwantitatieve marker van ontstekingsactiviteit.13 Er werd een toename van CRP aangetoond en een correlatie tussen deze toename en de progressie van mucositis. Het kon alleen observeren tijdens de eerste weken van de behandeling.11 Erythrocyte Sedimentation Rate (ESR) is een andere belangrijke marker van de ontstekingsreactie in de acute fase, die wordt gebruikt om goedaardige ontstekingsaandoeningen en neoplastische ziekten te evalueren. Er werd een toename van de ESR-waarden waargenomen tijdens de behandeling van kanker, gevolgd door een afname van de concentratie van deze biomarker. Deze variatie hield verband met de gradatie van mucositis, die aanvankelijk ook in ernst toenam en tegen het einde van de behandeling afnam.14 Glutamine is een L-alfa-aminozuur. Het is het meest voorkomende vrije aminozuur in menselijk bloed. Glutamine is nodig voor verschillende functies in het lichaam, waaronder de synthese van eiwitten en een energiebron. Glutamine kan door het lichaam worden aangemaakt en kan indien nodig ook uit de voeding worden gehaald.15 Glutamine is een belangrijke stikstofdonor bij het intracellulaire metabolisme en bij het onderhoud van het darmkanaal, de immuuncellen en de spieren.16 Gewichtsverlies bij kankerpatiënten komt vaak voor, maar sarcopenie (verlies van spiermassa) wordt in verband gebracht met meer complicaties en een aanzienlijk slechtere overleving.17 Glutamine is een voorkeursbrandstof voor zowel lymfocyten als het maagdarmkanaal (GI) 18, dus het speelt een belangrijke rol bij de verdediging tegen infecties en helpt slijmvlies een barrière tegen infectie te vormen.

Glutamine speelt een centrale rol in het intracellulaire metabolisme en fungeert als een stikstofshuttle tussen spieren en andere weefsels; het heeft een hoge en relatief stabiele concentratie in plasma en rode bloedcellen en een veel hogere concentratie in spieren in vergelijking met andere aminozuren.19 Aangezien glutamineconcentraties in plasma in de loop van de tijd slechts minimaal worden beïnvloed door inname of infusie van glutamine, kunnen spieren worden beschouwd als een "bank" en kan de lever worden beschouwd als de "bankier".17 Neutrofielen, macrofagen en lymfocyten zijn nodig voor de immuunafweer van de slijmvliesbarrière. Omdat glutamine brandstof is voor leukocyten, kan lokale/orale/enterale glutamine bijdragen aan mucosale genezing door niet alleen een direct effect op mucosale epitheelcellen, maar ook door verbetering van de mucosale immuunfunctie van de gastheer en het vermogen om microbiële invasie te weerstaan.16 Interessant is dat veerkracht van het herstel van lymfocyten, zoals gemeten door het absolute aantal lymfocyten (ALC) na de allereerste cyclus van chemotherapie, in verband is gebracht met een betere prognose bij een verscheidenheid aan maligniteiten, waaronder acute lymfoblastische leukemie en tumoren zoals osteosarcoom, Ewing-sarcoom en rabdomyosarcoom. Het is mogelijk dat betere voeding, met aminozuren waaronder glutamine als brandstof voor lymfocyten, kan bijdragen aan ALC-herstel en/of veerkracht. Diermodellen en studies bij mensen hebben aangetoond dat suppletie met glutamine het vermogen verbetert om weerstand te bieden aan de toxische effecten van straling op het maagdarmkanaal.15 Ontgifting en veerkracht tegen schade door vrije radicalen door chemotherapie (bijv. Doxorubicine of cyclofosfamide) en/of bestraling van normale weefsels en tumoren kan de antioxidant glutathion omvatten. Omdat glutamine een substraat is voor de synthese van glutathion, kan adequate mucosale celglutamine bijdragen aan een betere genezing na chemotherapie en stralingsschade 20 en, interessant genoeg, ook aan de gelijktijdige remming van glutathionspiegels in tumoren. 21 Bovendien werden verminderde inflammatoire cytokines in normale cellen en verhoogde pro-apoptose-eiwitten in kankercellen waargenomen bij suppletie met glutamine + disacharide. Glutamine kan dus bijdragen aan een selectieve verbetering van de veerkracht van de gastheercel, minder ontsteking en een verminderd vermogen van tumoren om chemotherapie te ontgiften of straling te weerstaan, d.w.z. een verbeterde therapeutische index van de antikankertherapie.22 Glutamine kan op drie gebruikelijke manieren worden toegediend; ouderlijk, oraal en actueel door middel van zwiepen. Actueel oraal slikken en slikken van glutamine heeft het potentieel om niet alleen OM te verbeteren, maar ook oesofagitis en enteritis na kankerchemotherapie en bestraling. Een kleine aminozuurinterventie kan een verschil maken en mogelijk bijdragen aan een betere algehele voedingsstatus, verbeterde overleving met minder complicaties en uiteindelijk minder sarcopenie en lymfopenie.15 Tot op heden zijn er geen gepubliceerde studies met betrekking tot de beoordeling van speeksel-TGFβ1 bij glutaminebehandeling van radiotherapie-geïnduceerde mucositis.

Het doel van deze studie is het evalueren van de invloed van glutamine bij de behandeling van door straling geïnduceerde mucositis bij patiënten met hoofd-halskanker en het meten van het TGFβ-speekselgehalte voor en na behandeling met glutamine.