Effekten av glutamin vid behandling av strålningsslemhinneinflammation

Oral mukosit (OM) hänvisar till inflammation och sårbildning i munslemhinnan som en bieffekt av cancerterapi. OM och esofagit kan förekomma sekundärt till systemisk kemoterapi för cancer, högdoskemoterapi som en hematopoetisk transplantationsförberedande regim eller på grund av strålbehandling (RT) för huvud- och halscancer (H&N) eller om orofarynx eller matstrupe är i fält under och efter strålning av skelettmetastaser. OM är ett vanligt problem och förekommer hos cirka 20-40 % av patienterna som får konventionell kemoterapi för solida tumörer, cirka 80 % av patienterna som får högdos kemoterapi före en hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) och nästan alla patienter som får RT för H&N-cancer . Ulcerös OM och esofagit är extremt smärtsamma, med många patienter som behöver systemiska opioider som morfin eller fentanyl för smärtbehandling.1 Oral mukosit är en akut slemhinneinflammation som börjar som rodnad och utvecklas till en ökad sårbildning och pseudomembranbildning, vilket representerar en tillfällig barriär tills cellulär reparation främjar läkning. Den försämrade slemhinnan tillåter ofta bakterier och svampar att tränga in i skadad slemhinna och orsaka infektioner.2 Mukosit delas in i 4 faser: en initial inflammatorisk/vaskulär fas, en epitelfas, en ulcerös/bakteriologisk fas och en sårläkningsfas.3 I det inledande skedet påverkar bestrålning eller kemoterapi, genom att producera fria radikaler och reaktiva syrearter (ROS), skadligt celler och DNA-strängar i basala epitelet och submucosa och leder till lesioner. ROS aktiverar också transkriptionsfaktorer och leder till celldestruktion i senare skeden. I nästa steg startar inte bara ROS utan även skadade celler och DNA en kaskad av reaktioner. Under dessa reaktioner producerar proinflammatoriska cytokiner och leder till lesioner och basalcellapoptos. Dessa produkter har också en positiv reaktion och stärker lesionerna. I detta skede verkar vävnaden vara normal, med endast lätt erytem. I det tredje steget uppträder smärtsamma lesioner och koloniseras av bakterier. Bakteriell kolonisering kan leda till frisättning av nya pro-inflammatoriska cytokiner. Efter avslutad cancerbehandling försvinner munslemhinnan lite i taget. I läkningsprocessen minskar symtomen och slemhinnan blir normal, men enastående neovaskularisering kvarstår. Denna vävnad bryts lätt sönder och är mottaglig för kemoterapi och/eller strålbehandling i framtida perioder av cancerbehandlingar.4

. Denna mångfald i poängsystem för oral mukosit kan leda till kontroverser bland studier. De mest använda mätningarna för oral mukosit är Världshälsoorganisationens (WHO) och Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) skalor enligt nedan.

Dessutom används Oral Mucositis Assessment Scale och en Visual Analog Pain Scale (patientrapporteringsskala 0-10) för att gradera mukosit. Slemhinneförändringar som rodnad, sårbildning med funktionella resultat som oförmåga att äta och smärta har bedömts i dessa skalor. Baserat på klinisk undersökning kan 4 distinkta betyg bestämmas för mukosit från 0 till 4 poäng. Högre grader av mukosit (grad 3-4) är förknippade med förlust av smak, blödningar, minskat intag av mat och vätskor, sårbildning, smärta, röstförlust och låg livskvalitet.5 Biomarkörerna kan anses vara lovande verktyg för att förutsäga och utvärdera oral mukosit. Åtta grupper av biomarkörer analyserades: tillväxtfaktorer, cytokiner, akutfasinflammatoriska markörer, genetiska faktorer, allmänna proteiner, plasmaantioxidanter och apoptotiska proteiner.6 Tillväxtfaktorer är proteiner som frigörs av enskilda celler för att överföra meddelanden till andra celler och för att stimulera celltillväxt, proliferation och differentiering.7 När det gäller epiteltillväxtfaktorn (EGF) observerades en minskning av EGF-nivåerna under RT och en trend till minskad EGF hos patienter med svårare OM.8 En annan viktig tillväxtfaktor som analyserades var den transformerande tillväxtfaktornβ (TGFβ), som kontrollerar cellulär homeostas och proliferation, sårläkning, immunsuppression och angiogenes.9 Det observerades att en TGFβ1-nivå var signifikant högre hos patienter som upplevde allvarlig strålningstoxicitet, vilket bekräftar att skadade vävnader bidrar till högre plasma TGFβ1-nivå.10 Cytokiner är också involverade i RT-inducerad mukosit eftersom de frisätts genom sönderfallande celler eller genom en immunreaktion, vilket resulterar i rekrytering av inflammatoriska celler och i utveckling av toxicitet.11 Det observerades att nivån av interleukinerna IL-6, IL-10 och IL-1 β verkade vara relaterad till svår mukosit.12 Akutfas inflammatoriska markörer används också som biomarkörer för att förutsäga risken för patienter att utveckla OM som en konsekvens av cancerbehandling. C-reaktivt protein (CRP) är en av dessa markörer, och det bidrar till kroppens försvar genom att neutralisera inflammatoriska ämnen och det kan lätt mätas som en kvantitativ markör för inflammatorisk aktivitet.13 Det visades en ökning av CRP och korrelation mellan denna ökning och utvecklingen av mukosit. Det kunde bara observeras under de första veckorna av behandlingen.11 Erytrocytsedimentationshastighet (ESR) är en annan viktig markör för det akuta inflammatoriska svaret, som används för att utvärdera benigna inflammatoriska tillstånd och neoplastiska sjukdomar. En ökning av ESR-nivåer under cancerbehandling observerades, följt av en minskning av koncentrationen av denna biomarkör. Denna variation var relaterad till graderingen av mukosit, som också till en början ökade i svårighetsgrad och sedan minskade mot slutet av behandlingen.14 Glutamin är en L-alfa-aminosyra. Det är den vanligaste fria aminosyran i mänskligt blod. Glutamin behövs för flera funktioner i kroppen inklusive för syntesen av proteiner samt en energikälla. Glutamin kan syntetiseras av kroppen och kan även fås från kosten vid behov.15 Glutamin är en viktig kvävedonator i intracellulär metabolism och i underhållet av tarmkanalen, immunceller och muskler.16 Viktminskning hos cancerpatienter är vanligt, men sarkopeni (förlust av muskelmassa) är förknippat med ökade komplikationer och betydligt sämre överlevnad.17 Glutamin är ett föredraget bränsle för både lymfocyter och mag-tarmkanalen 18, så det spelar en viktig roll för att hjälpa till att försvara sig mot infektioner och hjälpa slemhinnan att vara en barriär mot infektion.

Glutamin har en central roll i intracellulär metabolism och fungerar som en kväveskyttel mellan muskler och andra vävnader; det är i en hög och relativt stabil koncentration i plasma och röda blodkroppar och i en mycket högre koncentration i muskler jämfört med andra aminosyror.19 Eftersom plasmaglutaminkoncentrationerna endast påverkas minimalt över tiden av antingen glutaminintag eller infusion, kan muskler betraktas som en "bank" och levern kan betraktas som "bankiren".17 Neutrofiler, makrofager och lymfocyter behövs för slemhinnebarriärens immunförsvar. Eftersom glutamin är bränsle för leukocyter, kan topiskt/oralt/enteralt glutamin bidra till slemhinneläkning genom inte bara en direkt effekt på slemhinneepitelceller, utan också genom förbättring av värdslemhinnan immunfunktion och förmåga att motstå mikrobiell invasion.16 Intressant nog har motståndskraften hos lymfocytåterhämtning, mätt med absolut lymfocytantal (ALC) efter den allra första cykeln av kemoterapi, associerats med en bättre prognos vid en mängd olika maligniteter inklusive akut lymfoblastisk leukemi såväl som tumörer som osteosarkom, Ewing-sarkom och rabdomyosarkom. Det är möjligt att bättre näring, med aminosyror inklusive glutamin som bränsle för lymfocyter, skulle kunna bidra till ALC-återhämtning och/eller motståndskraft. Djurmodeller och humanstudier har visat att glutamintillskott förbättrar förmågan att motstå de toxiska effekterna av strålning i mag-tarmkanalen.15 Avgiftning och motståndskraft mot skador på fria radikaler genom kemoterapi (t.ex. doxorubicin eller cyklofosfamid) och/eller strålning av normala vävnader och tumörer kan involvera antioxidanten glutation. Eftersom glutamin är ett substrat för glutationsyntes, kan adekvat slemhinnecellglutamin bidra till förbättrad läkning efter kemoterapi och strålskador 20 såväl som, intressant nog, den samtidiga hämningen av glutationnivåerna i tumörer också.21 Vidare observerades minskade inflammatoriska cytokiner i normala celler och ökade pro-apoptosproteiner i cancerceller med glutamin + disackaridtillskott. Således kan glutamin bidra till selektiv förbättring av värdcellernas motståndskraft, mindre inflammation och minskad förmåga hos tumörer att avgifta kemoterapi eller motstå strålning, dvs ett förbättrat terapeutiskt index för anticancerterapin.22 Glutamin kan administreras på tre vanliga vägar; parental, oral och aktuell genom swishing. Topisk oral swish och svälj glutamin har potential att förbättra inte bara OM, utan också esofagit och enterit efter cancerkemoterapi och strålning. En liten aminosyraintervention kan göra skillnad och möjligen bidra till bättre övergripande näringsstatus, förbättrad överlevnad med färre komplikationer och i slutändan mindre sarkopeni och lymfopeni.15 För närvarande finns det inga publicerade studier angående bedömning av saliv TGFβ1 vid glutaminbehandling av strålterapiinducerad mukosit. Så när det gäller de ovannämnda egenskaperna hos glutamin, Hypotesen är att bedöma om glutaminet kan påverka svårighetsgraden av mukosit och nivån av saliv TGFβ1.

Syftet med denna studie är att utvärdera inverkan av glutamin vid behandling av strålningsinducerad mukosit hos patienter med huvud- och halscancer och att mäta TGFβ-salivnivån före och efter behandling med glutamin.