PPIO-004 食道癌に対する術前免疫療法におけるエピゲノミクスシーケンス技術に基づく有効性予測モデルの臨床応用 (PPIO-004-EC001)

食道がんは世界で8番目に多いがん（新規症例93万4,870人）、がんによる死亡原因としては6番目に多い（新規症例28万7,270人）。 食道がんの発生率、有病率、組織型は地域によって異なります。 症例の約75％はアジアで発生しており、最も高い割合を占めるのは中国で、症例数とがん特有の死亡者数の合計の約50％を占めている。 2022年の中国国家統計局によると、2016年の中国における食道がんの罹患数は25万2,500人、死亡者数は19万3,900人で、食道がんは同国で6番目に多いがん、がんによる死亡原因の5番目となっている。 最も一般的な 2 つの組織学的サブタイプ (食道扁平上皮癌 [ESCC] および腺癌) の病因は大きく異なります。 西洋では、大量飲酒と喫煙、およびそれらの相乗効果が ESCC の主要な危険因子です [3]。 しかし、アジアの一部やサハラ以南のアフリカなどの低所得国では、ESCC（通常、食道がん症例全体の90％以上を占める）の主な危険因子は解明されていない。

局所進行性 ESCC を患っている被験者の場合、国際治療ガイドラインでは食道切除術とその後の術前化学放射線療法が推奨されています。

しかし、臨床現場では、局所進行性 ESCC 患者の多くは術前化学放射線療法ではなく術前化学療法を受けています。これは、術前補助療法における放射線療法の使用に関する安全性への懸念と、臨床間連携の難しさがあり、術前補助療法から最大限の利益を得られない可能性があります。治療。 局所進行食道がんの術前治療では、術前化学療法も手術単独よりも生存率が高くなります。 Medical Research Council OEO2 研究では、生存中央値は術前化学療法群で 16.8 か月、手術単独群で 13.3 か月で、2 年生存率はそれぞれ 43% と 34% でした。 長期追跡調査により、術前化学療法には生存効果があることが確認され、5年生存率は術前化学療法群で23%、手術単独群で17.1%でした。 また、他の免疫チェックポイント阻害剤に関するデータは、免疫療法と併用した術前化学療法が臨床転帰を改善することを示唆しています。

PD-1 阻害剤は、ESCC の二次治療および一次治療として、また他の多くの固形腫瘍の化学療法との併用で顕著な利点を示しています。 前臨床研究では、PD-1/PD-L1 軸が固形腫瘍の早期に活性化する可能性があり、免疫応答の術前誘導が持続的な保護効果をもたらす可能性があることが示されています。 外科的切除後に腫瘍抗原が急激に減少し、薬剤を送達する無傷の血管やリンパ節の除去が免疫療法の有効性に影響を及ぼす可能性があることを考慮すると、術前の免疫療法はより効果的である可能性が高い。 いくつかの第 1/2 相および第 2 相試験では、切除可能な EC 被験者の周術期治療に PD-1/PD-L1 阻害剤を追加した場合の、制御可能な安全性プロファイルと有効性の予備的な実証が示されています。 PD-1 阻害剤は、二次治療と一次治療の両方で大きな利点を示しています。 ESCC患者における免疫療法の抗腫瘍活性の証拠と、切除可能な食道がんの生存率を向上させ再発率を低下させる継続的な必要性を考慮すると、切除可能な疾患の治療における免疫療法の抗腫瘍活性を調査するいくつかの研究で、ネオアジュバントとしての有望な見通しが暫定的に示されている。治療。

革新的な PD-1 阻害剤である tislelizumab は、さまざまな種類の腫瘍において他の PD-1 阻害剤と同様の利点を示しています。 Bb-a317-205 は ESCC 被験者において予備的な抗腫瘍活性も示し、確認された ORR は 46.7%、DCR は 80%、DOR は 12.8 か月でした。 OS の中央値は 14.31 か月でした。 さらに、ESCC 分野における 3 つの極めて重要な第 3 相試験が進行中です (試験 BGB-A317-302、BGB-A317-306、BGB-A317-311、および BGB-A317-213)。

したがって、術前化学療法とティスレリズマブの併用は、切除可能な局所進行性 ESCC 患者の利益を改善する潜在的な治療選択肢となる可能性があります。

がんの生存率は多くの場合低いですが、その原因として最も考えられるのは、診断の段階が進んでおり、タイムリーで合理的な治療へのアクセスが限られていることが原因です。 癌の早期かつ正確な検出は、臨床診断、効果的な毒性モニタリング、そして最終的に癌の治療を成功させるために重要です。 現在の「プレシジョン・メディシン」の概念の文脈では、疾患評価は疾患の臨床表現型、病理学的特徴、分子情報から重要な生物学的情報を選択的に取得および抽出し、これらの情報の定性的、位置特定、定量的および定期的な正確な分析を実行する必要があります。疾患の分類、臨床上の意思決定、予後の基礎を築きます。 経験的証拠に基づいた患者の生体情報、治療原則、ルールやガイドラインの正確な分析に基づいて、患者固有の生理的、心理的、社会的特性や個人の意志と組み合わせて、効果的な治療法を賢明に選択し、統合して最適な治療計画を立てます。患者さんの個性に合わせたものを。

現在の「プレシジョン・メディシン」の概念の文脈では、疾患評価は疾患の臨床表現型、病理学的特徴、分子情報から重要な生物学的情報を選択的に取得および抽出し、これらの情報の定性的、位置特定、定量的および定期的な正確な分析を実行する必要があります。疾患の分類、臨床上の意思決定、予後の基礎を築きます。 現在、国内外の公的データベースを利用して、患者の有効性や予後を評価するためのいくつかの予測モデルが開発されている。 ただし、サンプルサイズが小さく、モデルに含まれる情報が少なく、臨床実践が不足しているため、信頼性は弱いです。

したがって、患者をより適切に選択するには新しいバイオマーカーを開発する必要があり、強力なバイオマーカーの開発と患者選択の改善が併用免疫療法の鍵となります。

タイリズマブ併用後に手術を受ける患者において、客観的奏効率、主要病理学的奏効率、病理学的完全奏効率、全生存期間、無増悪生存期間、疾患制御率、奏効期間、R0除去率、有害事象、および潜在的な予測バイオマーカーを評価した。術前補助療法として化学療法を併用します。 術前補助療法としてチスレリズマブと化学療法を組み合わせた治療を受けた後に手術を受ける患者における潜在的ながんバイオマーカーを探索する