PPIO-004 Klinische toepassing van werkzaamheidsvoorspellingsmodel op basis van epigenomics-sequencingtechnologie bij neoadjuvante immunotherapie voor slokdarmkanker (PPIO-004-EC001)

Slokdarmkanker is de achtste meest voorkomende vorm van kanker ter wereld (934.870 nieuwe gevallen) en de zesde meest voorkomende doodsoorzaak door kanker (287.270 nieuwe gevallen). De incidentie, prevalentie en het histologische type van slokdarmkanker verschillen per regio. Ongeveer 75% van de gevallen komt voor in Azië, waarbij China het grootste aandeel vertegenwoordigt, goed voor ongeveer 50% van het totale aantal gevallen en kankerspecifieke sterfgevallen. Volgens het Chinese Nationale Bureau voor de Statistiek waren er in 2022 252.500 gevallen van slokdarmkanker en 193.900 sterfgevallen in China in 2016, waardoor slokdarmkanker de zesde meest voorkomende vorm van kanker en de vijfde belangrijkste doodsoorzaak door kanker in het land is. De etiologieën van de twee meest voorkomende histologische subtypes (slokdarmplaveiselcelcarcinoom [ESCC] en adenocarcinoom) lopen sterk uiteen. In het Westen zijn zwaar drinken en roken en hun synergieën belangrijke risicofactoren voor ESCC [3]. In lage-inkomenslanden, zoals delen van Azië en Afrika bezuiden de Sahara, zijn de belangrijkste risicofactoren voor ESCC (die doorgaans verantwoordelijk zijn voor meer dan 90% van alle gevallen van slokdarmkanker) echter niet opgehelderd.

Voor proefpersonen met lokaal gevorderde ESCC bevelen internationale behandelrichtlijnen slokdarmresectie aan, gevolgd door preoperatieve chemoradiotherapie.

In de klinische praktijk krijgen veel proefpersonen met lokaal gevorderde ESCC echter neoadjuvante chemotherapie in plaats van neoadjuvante chemoradiotherapie, vanwege bezorgdheid over de veiligheid met betrekking tot het gebruik van radiotherapie bij neoadjuvante therapie en moeilijkheden bij cross-klinische samenwerking, en profiteren mogelijk niet optimaal van neoadjuvante therapie. behandeling. Voor de preoperatieve behandeling van lokaal gevorderde slokdarmkanker heeft preoperatieve chemotherapie ook een beter overlevingsvoordeel dan chirurgie alleen. In de OEO2-studie van de Medical Research Council was de mediane overleving 16,8 maanden in de preoperatieve chemotherapiegroep en 13,3 maanden in de groep met alleen chirurgie, met 2-jaarsoverlevingspercentages van respectievelijk 43% en 34%. Langdurige follow-up bevestigde dat preoperatieve chemotherapie een overlevingsvoordeel had, met 5-jaars overlevingspercentages van 23% in de preoperatieve chemotherapiegroep en 17,1% in de groep met alleen chirurgie. En gegevens over andere immuuncontrolepuntremmers suggereren dat neoadjuvante chemotherapie in combinatie met immunotherapie de klinische resultaten verbetert.

PD-1-remmers hebben significante voordelen aangetoond als tweedelijns- en eerstelijnstherapie voor ESCC en in combinatie met chemotherapie voor vele andere solide tumoren. Preklinische studies hebben aangetoond dat de PD-1/PD-L1-as vroeg in solide tumoren kan worden geactiveerd en dat de preoperatieve inductie van een immuunrespons een blijvend beschermend effect kan hebben. Preoperatieve immunotherapie is waarschijnlijk effectiever, aangezien het tumorantigeen sterk daalt na chirurgische resectie en het verwijderen van intacte bloedvaten en lymfeklieren die het geneesmiddel afgeven, de werkzaamheid van de immunotherapie kan beïnvloeden. Verschillende fase 1/2- en fase 2-onderzoeken hebben een controleerbaar veiligheidsprofiel en voorlopige demonstratie van werkzaamheid aangetoond bij toevoeging van PD-1/PD-L1-remmers aan perioperatieve behandeling bij resectabele EC-patiënten. PD-1-remmers hebben aanzienlijke voordelen laten zien bij zowel tweedelijns- als eerstelijnsbehandeling. Gezien het bewijs van antitumoractiviteit van immunotherapie bij patiënten met ESCC en de voortdurende noodzaak om de overleving te verbeteren en het aantal recidieven van resectabele slokdarmkanker te verminderen, hebben verschillende onderzoeken naar de antitumoractiviteit van immunotherapie bij de behandeling van resectabele ziekte voorlopig veelbelovende vooruitzichten laten zien als neoadjuvans. behandeling.

tislelizumab, als een innovatieve PD-1-remmer, heeft vergelijkbare voordelen laten zien als andere PD-1-remmers bij een verscheidenheid aan tumortypen. Bb-a317-205 vertoonde ook voorlopige antitumoractiviteit bij ESCC-proefpersonen, met een bevestigde ORR van 46,7%, DCR van 80% en DOR van 12,8 maanden. De mediane OS was 14,31 maanden. Daarnaast zijn er drie cruciale fase 3-onderzoeken op het gebied van ESCC aan de gang (onderzoeken BGB-A317-302, BGB-A317-306, BGB-A317-311 en BGB-A317-213).

Daarom kan de combinatie van neoadjuvante chemotherapie met tislelizumab een mogelijke behandelingsoptie zijn om het voordeel van potentieel resectabele lokaal gevorderde ESCC-patiënten te verbeteren.

De overlevingspercentages van kanker zijn vaak laag, hoogstwaarschijnlijk als gevolg van een vergevorderd stadium van de diagnose en beperkte toegang tot tijdige en redelijke behandeling. Vroege en nauwkeurige detectie van kanker is belangrijk voor klinische diagnose, effectieve monitoring van toxiciteit en uiteindelijk succesvolle behandeling van kanker. In de context van het huidige concept van "precisiegeneeskunde" moet ziektebeoordeling selectief belangrijke biologische informatie verkrijgen en extraheren uit klinische fenotypes, pathologische kenmerken en moleculaire informatie over ziekten, en kwalitatieve, positionerende, kwantitatieve en periodieke nauwkeurige analyse van deze informatie uitvoeren, de basis leggen voor ziekteclassificatie, klinische besluitvorming en prognose. Op basis van nauwkeurige analyse van de biologische informatie van de patiënt, behandelingsprincipes, regels en richtlijnen op basis van empirisch bewijs, gecombineerd met de unieke fysiologische, psychologische, sociale kenmerken en persoonlijke wil van de patiënt, worden effectieve behandelmethoden wijselijk geselecteerd en geïntegreerd om het beste behandelplan te vormen dat past bij de unieke kenmerken van de patiënt.

In de context van het huidige concept van "precisiegeneeskunde" moet ziektebeoordeling selectief belangrijke biologische informatie verkrijgen en extraheren uit klinische fenotypes, pathologische kenmerken en moleculaire informatie over ziekten, en kwalitatieve, positionerende, kwantitatieve en periodieke nauwkeurige analyse van deze informatie uitvoeren, de basis leggen voor ziekteclassificatie, klinische besluitvorming en prognose. Op dit moment zijn er verschillende voorspellingsmodellen ontwikkeld om de werkzaamheid en prognose van patiënten te evalueren met behulp van openbare databases in binnen- en buitenland. Vanwege de kleine steekproefomvang, minder informatie in de modellen en gebrek aan klinische praktijk is de betrouwbaarheid echter zwak.

Daarom moeten nieuwe biomarkers worden ontwikkeld om patiënten beter te selecteren, en de ontwikkeling van sterke biomarkers en verbeterde patiëntenselectie zullen de sleutel zijn tot combinatie-immunotherapie.

Objectief responspercentage, belangrijk pathologisch responspercentage, pathologisch complete responspercentage, algehele overleving, progressievrije overleving, ziektecontrolepercentage, responsduur, R0-verwijderingspercentage, bijwerkingen en potentiële voorspellende biomarkers werden geëvalueerd bij patiënten die een operatie ondergingen na een combinatie van tirelizumab met chemotherapie als neoadjuvante therapie. Onderzoek naar potentiële biomarkers voor kanker bij patiënten die een operatie ondergaan na ontvangst van tislelizumab in combinatie met chemotherapie als neoadjuvante therapie