PPIO-004 Kliniczne zastosowanie modelu przewidywania skuteczności opartego na technologii sekwencjonowania epigenomicznego w immunoterapii neoadjuwantowej raka przełyku (PPIO-004-EC001)

Rak przełyku jest ósmym najczęściej występującym rakiem na świecie (934 870 nowych przypadków) i szóstą najczęstszą przyczyną zgonów z powodu raka (287 270 nowych przypadków). Częstość występowania, rozpowszechnienie i typ histologiczny raka przełyku różnią się w zależności od regionu. Około 75% przypadków występuje w Azji, przy czym największy odsetek stanowią Chiny, które odpowiadają za około 50% całkowitej liczby przypadków i zgonów związanych z rakiem. Według chińskiego Narodowego Biura Statystycznego w 2022 r. w Chinach odnotowano 252 500 przypadków raka przełyku i 193 900 zgonów, co czyni raka przełyku szóstym najczęstszym nowotworem i piątą najczęstszą przyczyną zgonów z powodu raka w kraju. Etiologia dwóch najczęstszych podtypów histologicznych (rak płaskonabłonkowy przełyku [ESCC] i gruczolakorak) jest bardzo zróżnicowana. Na Zachodzie intensywne picie i palenie oraz ich synergia są głównymi czynnikami ryzyka ESCC [3]. Jednak w krajach o niskich dochodach, takich jak niektóre części Azji i Afryki Subsaharyjskiej, główne czynniki ryzyka ESCC (który zazwyczaj odpowiada za ponad 90% wszystkich przypadków raka przełyku) nie zostały wyjaśnione.

W przypadku pacjentów z miejscowo zaawansowanym ESCC międzynarodowe wytyczne dotyczące leczenia zalecają wycięcie przełyku, a następnie przedoperacyjną chemioradioterapię.

Jednak w praktyce klinicznej wielu pacjentów z miejscowo zaawansowanym ESCC otrzymuje chemioterapię neoadjuwantową zamiast chemioradioterapii neoadjuwantowej, ze względu na obawy dotyczące bezpieczeństwa stosowania radioterapii w terapii neoadiuwantowej i trudności we współpracy międzyklinicznej, i mogą nie odnieść najlepszych korzyści z neoadiuwantowej terapia. W przedoperacyjnym leczeniu miejscowo zaawansowanego raka przełyku przedoperacyjna chemioterapia ma również lepsze korzyści w zakresie przeżycia niż sam zabieg chirurgiczny. W badaniu Medical Research Council OEO2 mediana przeżycia wyniosła 16,8 miesiąca w grupie otrzymującej przedoperacyjną chemioterapię i 13,3 miesiąca w grupie poddanej samej operacji, z 2-letnimi wskaźnikami przeżycia wynoszącymi odpowiednio 43% i 34%. Długoterminowa obserwacja potwierdziła, że ​​chemioterapia przedoperacyjna miała korzystny wpływ na przeżycie, z 5-letnim odsetkiem przeżycia wynoszącym 23% w grupie przedoperacyjnej chemioterapii i 17,1% w grupie samej operacji. A dane dotyczące innych inhibitorów immunologicznego punktu kontrolnego sugerują, że chemioterapia neoadiuwantowa w połączeniu z immunoterapią poprawia wyniki kliniczne.

Inhibitory PD-1 wykazały znaczące korzyści jako leczenie drugiego i pierwszego rzutu ESCC oraz w połączeniu z chemioterapią w przypadku wielu innych guzów litych. Badania przedkliniczne wykazały, że oś PD-1/PD-L1 może być aktywowana wcześnie w guzach litych, a przedoperacyjna indukcja odpowiedzi immunologicznej może mieć trwały efekt ochronny. Immunoterapia przedoperacyjna może być bardziej skuteczna, biorąc pod uwagę, że antygen nowotworowy gwałtownie spada po resekcji chirurgicznej, a usunięcie nienaruszonych naczyń krwionośnych i węzłów chłonnych, które dostarczają lek, może wpływać na skuteczność immunoterapii. Kilka badań fazy 1/2 i 2 wykazało możliwy do kontrolowania profil bezpieczeństwa i wstępną demonstrację skuteczności po dodaniu inhibitorów PD-1/PD-L1 do leczenia okołooperacyjnego u pacjentów z EC kwalifikujących się do resekcji. Inhibitory PD-1 wykazały znaczące korzyści zarówno w leczeniu drugiego, jak i pierwszego rzutu. Biorąc pod uwagę dowody na działanie przeciwnowotworowe immunoterapii u pacjentów z ESCC i ciągłą potrzebę poprawy przeżycia i zmniejszenia częstości nawrotów resekcyjnego raka przełyku, kilka badań badających działanie przeciwnowotworowe immunoterapii w leczeniu choroby resekcyjnej wstępnie wykazało obiecujące perspektywy jako neoadjuwant terapia.

tislelizumab, jako innowacyjny inhibitor PD-1, wykazał podobne korzyści jak inne inhibitory PD-1 w różnych typach nowotworów. Bb-a317-205 również wykazywał wstępną aktywność przeciwnowotworową u pacjentów z ESCC, z potwierdzonym ORR 46,7%, DCR 80% i DOR 12,8 miesiąca. Mediana OS wyniosła 14,31 miesiąca. Ponadto trwają trzy kluczowe badania fazy 3 w dziedzinie ESCC (badania BGB-A317-302, BGB-A317-306, BGB-A317-311 i BGB-A317-213).

Dlatego połączenie chemioterapii neoadiuwantowej z tislelizumabem może być potencjalną opcją terapeutyczną poprawiającą korzyści pacjentów z potencjalnie resekcyjnym miejscowo zaawansowanym ESCC.

Wskaźniki przeżywalności raka są często niskie, najprawdopodobniej ze względu na zaawansowany etap diagnozy i ograniczony dostęp do szybkiego i rozsądnego leczenia. Wczesne i dokładne wykrycie raka jest ważne dla diagnozy klinicznej, skutecznego monitorowania toksyczności i ostatecznie skutecznego leczenia raka. W kontekście obecnej koncepcji „medycyny precyzyjnej” ocena choroby powinna selektywnie uzyskiwać i wydobywać kluczowe informacje biologiczne z fenotypów klinicznych, cech patologicznych i informacji molekularnych o chorobach oraz przeprowadzać jakościową, pozycjonującą, ilościową i okresową dokładną analizę tych informacji, kładąc podwaliny pod klasyfikację chorób, podejmowanie decyzji klinicznych i rokowanie. W oparciu o dokładną analizę informacji biologicznych pacjentów, zasad leczenia, zasad i wytycznych opartych na dowodach empirycznych, w połączeniu z unikalnymi cechami fizjologicznymi, psychologicznymi, społecznymi i osobistą wolą pacjentów, mądrze dobierane i integrowane są skuteczne metody leczenia, aby stworzyć najlepszy plan leczenia który pasuje do unikalnych cech pacjentów.

W kontekście obecnej koncepcji „medycyny precyzyjnej” ocena choroby powinna selektywnie uzyskiwać i wydobywać kluczowe informacje biologiczne z fenotypów klinicznych, cech patologicznych i informacji molekularnych o chorobach oraz przeprowadzać jakościową, pozycjonującą, ilościową i okresową dokładną analizę tych informacji, kładąc podwaliny pod klasyfikację chorób, podejmowanie decyzji klinicznych i rokowanie. Obecnie opracowano kilka modeli predykcyjnych do oceny skuteczności i rokowania pacjentów, korzystając z publicznych baz danych w kraju i za granicą. Jednak ze względu na małą liczebność próby, mniej informacji zawartych w modelach i brak praktyki klinicznej, wiarygodność jest słaba.

Dlatego konieczne jest opracowanie nowych biomarkerów w celu lepszej selekcji pacjentów, a opracowanie silnych biomarkerów i ulepszona selekcja pacjentów będą kluczem do immunoterapii skojarzonej.

Odsetek obiektywnych odpowiedzi, odsetek głównych odpowiedzi patologicznych, odsetek całkowitych odpowiedzi patologicznych, całkowity czas przeżycia, czas przeżycia bez progresji choroby, odsetek kontroli choroby, czas trwania odpowiedzi, odsetek usunięcia R0, zdarzenia niepożądane i potencjalne biomarkery prognostyczne oceniano u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym po skojarzeniu tirelizumabu z chemioterapią jako terapią neoadiuwantową. Zbadanie potencjalnych biomarkerów nowotworowych u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym po otrzymaniu tislelizumabu w połączeniu z chemioterapią jako terapią neoadiuwantową