PPIO-004 Aplicación clínica del modelo de predicción de eficacia basado en tecnología de secuenciación epigenómica en inmunoterapia neoadyuvante para el cáncer de esófago (PPIO-004-EC001)

El cáncer de esófago es el octavo cáncer más común en el mundo (934 870 casos nuevos) y la sexta causa más común de muerte por cáncer (287 270 casos nuevos). La incidencia, prevalencia y tipo histológico del cáncer de esófago varían según la región. Alrededor del 75% de los casos ocurren en Asia, y China representa la proporción más alta, representando alrededor del 50% del número total de casos y muertes específicas por cáncer. Según la Oficina Nacional de Estadísticas de China, en 2022 hubo 252 500 casos de cáncer de esófago y 193 900 muertes en China en 2016, lo que convierte al cáncer de esófago en el sexto cáncer más común y la quinta causa principal de muerte por cáncer en el país. Las etiologías de los dos subtipos histológicos más comunes (carcinoma de células escamosas de esófago [ESCC] y adenocarcinoma) varían ampliamente. En Occidente, el consumo excesivo de alcohol y tabaco y sus sinergias son los principales factores de riesgo de ESCC [3]. Sin embargo, en países de bajos ingresos, como partes de Asia y África subsahariana, no se han dilucidado los principales factores de riesgo de ESCC (que generalmente representan más del 90 % de todos los casos de cáncer de esófago).

Para sujetos con ESCC localmente avanzado, las guías de tratamiento internacionales recomiendan la esofagectomía seguida de quimiorradioterapia preoperatoria.

Sin embargo, en la práctica clínica, muchos sujetos con ESCC localmente avanzada reciben quimioterapia neoadyuvante en lugar de quimiorradioterapia neoadyuvante, debido a problemas de seguridad con respecto al uso de radioterapia en la terapia neoadyuvante y dificultades en la colaboración interclínica, y es posible que no reciban el mejor beneficio de la terapia neoadyuvante. terapia. Para el tratamiento preoperatorio del cáncer de esófago localmente avanzado, la quimioterapia preoperatoria también tiene un mejor beneficio de supervivencia que la cirugía sola. En el estudio OEO2 del Medical Research Council, la mediana de supervivencia fue de 16,8 meses en el grupo de quimioterapia preoperatoria y de 13,3 meses en el grupo de cirugía sola, con tasas de supervivencia a 2 años del 43 % y 34 %, respectivamente. El seguimiento a largo plazo confirmó que la quimioterapia preoperatoria tuvo un beneficio de supervivencia, con tasas de supervivencia a 5 años del 23 % en el grupo de quimioterapia preoperatoria y del 17,1 % en el grupo de cirugía sola. Y los datos sobre otros inhibidores de puntos de control inmunitarios sugieren que la quimioterapia neoadyuvante combinada con inmunoterapia mejora los resultados clínicos.

Los inhibidores de PD-1 han demostrado beneficios significativos como terapia de segunda y primera línea para ESCC y en combinación con quimioterapia para muchos otros tumores sólidos. Los estudios preclínicos han demostrado que el eje PD-1/PD-L1 se puede activar de manera temprana en tumores sólidos y que la inducción preoperatoria de la respuesta inmunitaria puede tener un efecto protector duradero. Es probable que la inmunoterapia preoperatoria sea más eficaz dado que el antígeno tumoral cae bruscamente después de la resección quirúrgica y la extirpación de los vasos sanguíneos y los ganglios linfáticos intactos que administran el fármaco puede afectar la eficacia de la inmunoterapia. Varios estudios de fase 1/2 y 2 han mostrado un perfil de seguridad controlable y una demostración preliminar de eficacia al agregar inhibidores de PD-1/PD-L1 al tratamiento perioperatorio en sujetos con EC resecables. Los inhibidores de PD-1 han mostrado beneficios significativos tanto en el tratamiento de primera como de segunda línea. Dada la evidencia de la actividad antitumoral de la inmunoterapia en pacientes con ESCC y la necesidad continua de mejorar la supervivencia y reducir las tasas de recurrencia del cáncer de esófago resecable, varios estudios que exploran la actividad antitumoral de la inmunoterapia en el tratamiento de la enfermedad resecable han mostrado tentativamente perspectivas prometedoras como neoadyuvante. terapia.

tislelizumab, como un innovador inhibidor de PD-1, ha mostrado beneficios similares a otros inhibidores de PD-1 en una variedad de tipos de tumores. Bb-a317-205 también mostró actividad antitumoral preliminar en sujetos ESCC, con un ORR confirmado de 46,7 %, DCR de 80 % y DOR de 12,8 meses. La mediana de SG fue de 14,31 meses. Además, se están realizando tres estudios fundamentales de fase 3 en el campo ESCC (estudios BGB-A317-302, BGB-A317-306, BGB-A317-311 y BGB-A317-213).

Por lo tanto, la combinación de quimioterapia neoadyuvante con tislelizumab puede ser una posible opción de tratamiento para mejorar el beneficio de los pacientes con ESCC localmente avanzado potencialmente resecables.

Las tasas de supervivencia del cáncer suelen ser bajas, muy probablemente debido a la etapa avanzada del diagnóstico y al acceso limitado a un tratamiento oportuno y razonable. La detección temprana y precisa del cáncer es importante para el diagnóstico clínico, el control efectivo de la toxicidad y, en última instancia, el tratamiento exitoso del cáncer. En el contexto del concepto actual de "medicina de precisión", la evaluación de enfermedades debe obtener y extraer selectivamente información biológica clave de fenotipos clínicos, características patológicas e información molecular de enfermedades, y llevar a cabo análisis precisos cualitativos, de posicionamiento, cuantitativos y periódicos de esta información. sentando las bases para la clasificación de enfermedades, la toma de decisiones clínicas y el pronóstico. Con base en un análisis preciso de la información biológica de los pacientes, los principios de tratamiento, las reglas y las pautas basadas en evidencia empírica, combinados con las características fisiológicas, psicológicas y sociales únicas y la voluntad personal de los pacientes, los métodos de tratamiento efectivos se seleccionan e integran sabiamente para formar el mejor plan de tratamiento. que se ajuste a las características únicas de los pacientes.

En el contexto del concepto actual de "medicina de precisión", la evaluación de enfermedades debe obtener y extraer selectivamente información biológica clave de fenotipos clínicos, características patológicas e información molecular de enfermedades, y llevar a cabo análisis precisos cualitativos, de posicionamiento, cuantitativos y periódicos de esta información. sentando las bases para la clasificación de enfermedades, la toma de decisiones clínicas y el pronóstico. En la actualidad, se han desarrollado varios modelos de predicción para evaluar la eficacia y el pronóstico de los pacientes utilizando bases de datos públicas en el país y en el extranjero. Sin embargo, debido al pequeño tamaño de la muestra, la menor información incluida en los modelos y la falta de práctica clínica, la confiabilidad es débil.

Por lo tanto, es necesario desarrollar nuevos biomarcadores para seleccionar mejor a los pacientes, y el desarrollo de biomarcadores fuertes y una mejor selección de pacientes serán clave para la inmunoterapia combinada.

Se evaluaron la tasa de respuesta objetiva, la tasa de respuesta patológica mayor, la tasa de respuesta patológica completa, la supervivencia general, la supervivencia libre de progresión, la tasa de control de la enfermedad, la duración de la respuesta, la tasa de eliminación de R0, los eventos adversos y los biomarcadores predictivos potenciales en pacientes sometidos a cirugía después de tirelizumab combinado con quimioterapia como terapia neoadyuvante. Explorar posibles biomarcadores de cáncer en pacientes sometidos a cirugía después de recibir tislelizumab combinado con quimioterapia como terapia neoadyuvante