PPIO-004 Epigenomics-sekvensointiteknologiaan perustuvan tehokkuuden ennustusmallin kliininen soveltaminen ruokatorven syövän neoadjuvantti-immunoterapiassa (PPIO-004-EC001)

Ruokatorven syöpä on kahdeksanneksi yleisin syöpä maailmassa (934 870 uutta tapausta) ja kuudenneksi yleisin syöpäkuolemien syy (287 270 uutta tapausta). Ruokatorven syövän ilmaantuvuus, esiintyvyys ja histologinen tyyppi vaihtelevat alueittain. Noin 75 % tapauksista tapahtuu Aasiassa, ja Kiinan osuus on suurin, noin 50 % tapausten ja syöpäkohtaisten kuolemien kokonaismäärästä. Kiinan tilastotoimiston mukaan vuonna 2022 Kiinassa oli 252 500 ruokatorven syöpätapausta ja 193 900 kuolemaa vuonna 2016, mikä tekee ruokatorven syövästä kuudenneksi yleisin syöpä ja viidenneksi yleisin syöpäkuolemien syy maassa. Kahden yleisimmän histologisen alatyypin (ruokatorven okasolusyöpä [ESCC] ja adenokarsinooma) etiologiat vaihtelevat suuresti. Lännessä runsas juominen ja tupakointi sekä niiden synergiat ovat merkittäviä riskitekijöitä ESCC:lle [3]. Kuitenkin pienituloisissa maissa, kuten osissa Aasiaa ja Saharan eteläpuolista Afrikkaa, ESCC:n (joka muodostaa tyypillisesti yli 90 % kaikista ruokatorven syöpätapauksista) tärkeimpiä riskitekijöitä ei ole selvitetty.

Kansainvälisissä hoitosuosituksissa suositellaan esofagektomiaa ja sen jälkeen preoperatiivista kemoradioterapiaa potilaille, joilla on paikallisesti edennyt ESCC.

Kliinisessä käytännössä monet potilaat, joilla on paikallisesti edennyt ESCC, saavat kuitenkin neoadjuvanttikemoterapiaa neoadjuvanttikemoterapian sijaan, koska neoadjuvanttihoidossa on turvallisuuteen liittyviä ongelmia ja poikkikliinisen yhteistyön vaikeuksia, eivätkä ehkä saa parasta hyötyä neoadjuvantista. terapiaa. Paikallisesti edenneen ruokatorven syövän preoperatiivisessa hoidossa preoperatiivisella kemoterapialla on myös parempi eloonjäämisetu kuin pelkällä leikkauksella. Medical Research Councilin OEO2-tutkimuksessa mediaanieloonjäämisaika oli 16,8 kuukautta preoperatiivisessa kemoterapiaryhmässä ja 13,3 kuukautta pelkkää leikkausta saaneessa ryhmässä. Kahden vuoden eloonjäämisluvut olivat 43 % ja 34 %. Pitkäaikainen seuranta vahvisti, että preoperatiivisella kemoterapialla oli eloonjäämisetu: 5 vuoden eloonjäämisaste oli 23 % ennen leikkausta saaneiden kemoterapiaryhmässä ja 17,1 % pelkkää leikkausta saaneiden ryhmässä. Ja tiedot muista immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjistä viittaavat siihen, että neoadjuvanttikemoterapia yhdistettynä immunoterapian kanssa parantaa kliinisiä tuloksia.

PD-1-estäjät ovat osoittaneet merkittäviä etuja ESCC:n toisen ja ensimmäisen linjan hoidossa ja yhdistelmänä kemoterapian kanssa monien muiden kiinteiden kasvainten hoidossa. Prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että PD-1/PD-L1-akseli voidaan aktivoida varhaisessa vaiheessa kiinteissä kasvaimissa, ja leikkausta edeltävällä immuunivasteen induktiolla voi olla pysyvä suojaava vaikutus. Preoperatiivinen immunoterapia on todennäköisesti tehokkaampi, koska kasvainantigeeni laskee jyrkästi kirurgisen resektion jälkeen ja lääkkeen antavien ehjien verisuonten ja imusolmukkeiden poistaminen voi vaikuttaa immunoterapian tehoon. Useat vaiheen 1/2 ja 2 tutkimukset ovat osoittaneet hallittavissa olevan turvallisuusprofiilin ja alustavan osoituksen tehosta, kun PD-1/PD-L1-estäjiä on lisätty leikkaushoitoon leikattavissa olevilla EC-potilailla. PD-1-estäjät ovat osoittaneet merkittäviä etuja sekä toisen linjan että ensilinjan hoidossa. Ottaen huomioon todisteet immunoterapian kasvaimia estävästä vaikutuksesta ESCC-potilailla ja jatkuva tarve parantaa eloonjäämistä ja vähentää resekoitavan ruokatorven syövän uusiutumista, useat tutkimukset, joissa tutkitaan immunoterapian kasvaimia estävää vaikutusta resekoitavien sairauksien hoidossa, ovat alustavasti osoittaneet lupaavia näkymiä neoadjuvanttina. terapiaa.

tislelitsumabi, innovatiivinen PD-1-estäjä, on osoittanut samanlaisia ​​etuja kuin muut PD-1-estäjät useissa kasvaintyypeissä. Bb-a317-205 osoitti myös alustavaa kasvainten vastaista aktiivisuutta ESCC-potilailla vahvistetulla ORR:lla 46,7 %, DCR:llä 80 % ja DOR:lla 12,8 kuukautta. Keskimääräinen käyttöikä oli 14,31 kuukautta. Lisäksi kolme keskeistä vaiheen 3 tutkimusta ESCC-kentällä on meneillään (tutkimukset BGB-A317-302, BGB-A317-306, BGB-A317-311 ja BGB-A317-213).

Siksi neoadjuvanttikemoterapian ja tislelitsumabin yhdistelmä voi olla mahdollinen hoitovaihtoehto mahdollisesti resekoitavien paikallisesti edenneiden ESCC-potilaiden hyödyn parantamiseksi.

Syövän eloonjäämisluvut ovat usein alhaisia, mikä johtuu todennäköisimmin edenneestä diagnoosista ja rajallisesta mahdollisuudesta saada oikea-aikaista ja kohtuullista hoitoa. Syövän varhainen ja tarkka havaitseminen on tärkeää kliinisen diagnoosin, tehokkaan toksisuuden seurannan ja lopulta onnistuneen syövän hoidon kannalta. Nykyisen "tarkkuuslääketieteen" käsitteen puitteissa sairauden arvioinnin olisi valikoivasti hankittava ja poimittava keskeisiä biologisia tietoja kliinisistä fenotyypeistä, patologisista ominaisuuksista ja sairauksien molekyylitiedoista ja suoritettava näiden tietojen laadullinen, paikannus, määrällinen ja määräajoin tarkka analyysi, luo perustan sairauksien luokittelulle, kliiniselle päätöksenteolle ja ennusteelle. Potilaiden biologisten tietojen, hoitoperiaatteiden, empiiriseen näyttöön perustuvien sääntöjen ja ohjeiden tarkan analyysin sekä potilaan ainutlaatuisten fysiologisten, psykologisten, sosiaalisten ominaisuuksien ja henkilökohtaisen tahdon pohjalta tehokkaat hoitomenetelmät valitaan ja integroidaan viisaasti parhaan hoitosuunnitelman muodostamiseksi. joka sopii potilaan ainutlaatuisiin ominaisuuksiin.

Nykyisen "tarkkuuslääketieteen" käsitteen puitteissa sairauden arvioinnin olisi valikoivasti hankittava ja poimittava keskeisiä biologisia tietoja kliinisistä fenotyypeistä, patologisista ominaisuuksista ja sairauksien molekyylitiedoista ja suoritettava näiden tietojen laadullinen, paikannus, määrällinen ja määräajoin tarkka analyysi, luo perustan sairauksien luokittelulle, kliiniselle päätöksenteolle ja ennusteelle. Tällä hetkellä on kehitetty useita ennustemalleja potilaiden tehon ja ennusteen arvioimiseksi käyttämällä julkisia tietokantoja kotimaassa ja ulkomailla. Pienen otoskoon, malleihin sisältyvien tietojen vähäisyyden ja kliinisen käytännön puutteen vuoksi luotettavuus on kuitenkin heikko.

Siksi uusia biomarkkereita on kehitettävä potilaiden valinnan parantamiseksi, ja vahvojen biomarkkerien kehittäminen ja potilasvalinnan parantaminen ovat avainasemassa yhdistelmäimmunoterapiassa.

Objektiivista vastetta, merkittävää patologista vastetta, patologisen täydellisen vasteen määrää, kokonaiseloonjäämistä, etenemisvapaata eloonjäämistä, sairauden hallintaa, vasteen kestoa, R0:n poistumisaste, haittatapahtumat ja mahdolliset ennustavat biomarkkerit arvioitiin potilailla, joille tehtiin leikkaus tiritsumabin yhdistelmän jälkeen. kemoterapiaa neoadjuvanttihoitona. Tutki mahdollisia syövän biomarkkereita potilailla, joille tehdään leikkaus sen jälkeen, kun neoadjuvanttihoitona on saatu tislelitsumabia yhdistettynä kemoterapiaan