PPIO-004 Klinisk anvendelse af effektforudsigelsesmodel baseret på epigenomisk sekventeringsteknologi i neoadjuverende immunterapi til esophageal cancer (PPIO-004-EC001)

Spiserørskræft er den ottende hyppigste kræftsygdom i verden (934.870 nye tilfælde) og den sjettehyppigste årsag til kræftdød (287.270 nye tilfælde). Forekomsten, forekomsten og den histologiske type af kræft i spiserøret varierer efter region. Omkring 75 % af tilfældene forekommer i Asien, hvor Kina tegner sig for den højeste andel, der tegner sig for omkring 50 % af det samlede antal tilfælde og kræftspecifikke dødsfald. Ifølge Kinas National Bureau of Statistics i 2022 var der 252.500 tilfælde af kræft i spiserøret og 193.900 dødsfald i Kina i 2016, hvilket gør spiserørskræft til den sjette mest almindelige kræftsygdom og den femte hyppigste årsag til kræftdød i landet. Ætiologierne for de to mest almindelige histologiske undertyper (esophageal pladecellecarcinom [ESCC] og adenocarcinom) varierer meget. I Vesten er tungt alkoholforbrug og rygning og deres synergier vigtige risikofaktorer for ESCC [3]. I lavindkomstlande, såsom dele af Asien og Afrika syd for Sahara, er de vigtigste risikofaktorer for ESCC (som typisk tegner sig for mere end 90 % af alle tilfælde af kræft i spiserøret) ikke blevet belyst.

For forsøgspersoner med lokalt fremskreden ESCC anbefaler internationale behandlingsretningslinjer esofagektomi efterfulgt af præoperativ kemoradioterapi.

Men i den kliniske praksis modtager mange forsøgspersoner med lokalt fremskreden ESCC neoadjuverende kemoterapi i stedet for neoadjuverende kemoradioterapi på grund af sikkerhedsproblemer med hensyn til brugen af ​​strålebehandling i neoadjuverende terapi og vanskeligheder med tværklinisk samarbejde, og de får muligvis ikke den bedste fordel af neoadjuverende terapi. terapi. Til præoperativ behandling af lokalt fremskreden spiserørskræft har præoperativ kemoterapi også en bedre overlevelsesgevinst end operation alene. I Medical Research Council OEO2-undersøgelsen var medianoverlevelsen 16,8 måneder i den præoperative kemoterapigruppe og 13,3 måneder i gruppen alene med kirurgi, med 2-års overlevelsesrater på henholdsvis 43 % og 34 %. Langtidsopfølgning bekræftede, at præoperativ kemoterapi havde en overlevelsesfordel, med 5-års overlevelsesrater på 23 % i den præoperative kemoterapigruppe og 17,1 % i den kirurgiske gruppe alene. Og data om andre immuncheckpoint-hæmmere tyder på, at neoadjuverende kemoterapi kombineret med immunterapi forbedrer de kliniske resultater.

PD-1-hæmmere har vist betydelige fordele som anden- og førstelinjebehandling for ESCC og i kombination med kemoterapi for mange andre solide tumorer. Prækliniske undersøgelser har vist, at PD-1/PD-L1-aksen kan aktiveres tidligt i solide tumorer, og præoperativ induktion af immunrespons kan have en varig beskyttende effekt. Præoperativ immunterapi vil sandsynligvis være mere effektiv, da tumorantigenet falder kraftigt efter kirurgisk resektion, og fjernelse af intakte blodkar og lymfeknuder, der afgiver lægemidlet, kan påvirke immunterapiens effektivitet. Adskillige fase 1/2- og 2-studier har vist en kontrollerbar sikkerhedsprofil og foreløbig demonstration af effekt ved tilføjelse af PD-1/PD-L1-hæmmere til perioperativ behandling hos resektable EC-individer. PD-1-hæmmere har vist betydelige fordele i både anden- og førstelinjebehandling. I betragtning af beviserne for antitumoraktivitet af immunterapi hos patienter med ESCC og det fortsatte behov for at forbedre overlevelse og reducere gentagelsesraten for resektabel spiserørskræft, har adskillige undersøgelser, der undersøger antitumoraktiviteten af ​​immunterapi i behandlingen af ​​resektabel sygdom, foreløbigt vist lovende udsigter som neoadjuvans. terapi.

tislelizumab, som en innovativ PD-1-hæmmer, har vist lignende fordele som andre PD-1-hæmmere i en række forskellige tumortyper. Bb-a317-205 viste også foreløbig antitumoraktivitet hos ESCC-personer med en bekræftet ORR på 46,7 %, DCR på 80 % og DOR på 12,8 måneder. Median OS var 14,31 måneder. Derudover er tre pivotale fase 3-studier på ESCC-området i gang (undersøgelser BGB-A317-302, BGB-A317-306, BGB-A317-311 og BGB-A317-213).

Derfor kan kombinationen af ​​neoadjuverende kemoterapi med tislelizumab være en potentiel behandlingsmulighed for at forbedre fordelene ved potentielt resekterbare lokalt fremskredne ESCC-personer.

Kræftoverlevelsesraterne er ofte lave, højst sandsynligt på grund af fremskreden diagnose og begrænset adgang til rettidig og rimelig behandling. Tidlig og præcis påvisning af cancer er vigtig for klinisk diagnose, effektiv toksicitetsovervågning og i sidste ende vellykket behandling af cancer. I forbindelse med det nuværende "præcisionsmedicinske"-koncept bør sygdomsvurdering selektivt indhente og udtrække biologisk nøgleinformation fra kliniske fænotyper, patologiske karakteristika og molekylær information om sygdomme og udføre kvalitative, positionerende, kvantitative og periodiske nøjagtige analyser af disse oplysninger. lægger grundlaget for sygdomsklassificering, klinisk beslutningstagning og prognose. Baseret på nøjagtig analyse af patienters biologiske information, behandlingsprincipper, regler og retningslinjer baseret på empirisk evidens, kombineret med patienters unikke fysiologiske, psykologiske, sociale egenskaber og personlige vilje, er effektive behandlingsmetoder klogt udvalgt og integreret for at danne den bedste behandlingsplan der passer til patienternes unikke egenskaber.

I forbindelse med det nuværende "præcisionsmedicinske"-koncept bør sygdomsvurdering selektivt indhente og udtrække biologisk nøgleinformation fra kliniske fænotyper, patologiske karakteristika og molekylær information om sygdomme og udføre kvalitative, positionerende, kvantitative og periodiske nøjagtige analyser af disse oplysninger. lægger grundlaget for sygdomsklassificering, klinisk beslutningstagning og prognose. På nuværende tidspunkt er der udviklet adskillige forudsigelsesmodeller til evaluering af patienters effekt og prognose ved brug af offentlige databaser i ind- og udland. På grund af den lille stikprøvestørrelse, mindre information inkluderet i modellerne og mangel på klinisk praksis er reliabiliteten dog svag.

Derfor skal der udvikles nye biomarkører for bedre at udvælge patienter, og udvikling af stærke biomarkører og forbedret patientudvælgelse vil være nøglen til kombinationsimmunterapi.

Objektiv responsrate, større patologisk responsrate, patologisk fuldstændig responsrate, samlet overlevelse, progressionsfri overlevelse, sygdomskontrolrate, responsvarighed, R0-fjernelsesrate, bivirkninger og potentielle forudsigelige biomarkører blev evalueret hos patienter, der blev opereret efter kombineret med tirelizumab med kemoterapi som neoadjuverende terapi. Udforsk potentielle kræftbiomarkører hos patienter, der skal opereres efter at have fået tislelizumab kombineret med kemoterapi som neoadjuverende terapi