PPIO-004 Klinická aplikace modelu predikce účinnosti založeného na technologii epigenomického sekvenování v neoadjuvantní imunoterapii rakoviny jícnu (PPIO-004-EC001)

Rakovina jícnu je osmou nejčastější rakovinou na světě (934 870 nových případů) a šestou nejčastější příčinou úmrtí na rakovinu (287 270 nových případů). Incidence, prevalence a histologický typ karcinomu jícnu se liší podle regionu. Asi 75 % případů se vyskytuje v Asii, přičemž nejvyšší podíl má Čína, která představuje asi 50 % z celkového počtu případů a úmrtí na rakovinu. Podle čínského Národního statistického úřadu v roce 2022 bylo v Číně v roce 2016 252 500 případů rakoviny jícnu a 193 900 úmrtí, což z rakoviny jícnu dělá šestou nejčastější rakovinu a pátou hlavní příčinu úmrtí na rakovinu v zemi. Etiologie dvou nejběžnějších histologických podtypů (skvamocelulární karcinom jícnu [ESCC] a adenokarcinom) se značně liší. Na Západě je těžké pití a kouření a jejich synergie hlavními rizikovými faktory ESCC [3]. Avšak v zemích s nízkými příjmy, jako jsou části Asie a subsaharské Afriky, nebyly hlavní rizikové faktory ESCC (které obvykle představují více než 90 % všech případů rakoviny jícnu) objasněny.

U jedinců s lokálně pokročilým ESCC doporučují mezinárodní léčebné směrnice ezofagektomii s následnou předoperační chemoradioterapií.

V klinické praxi však mnoho subjektů s lokálně pokročilým ESCC dostává neoadjuvantní chemoterapii spíše než neoadjuvantní chemoradioterapii, kvůli bezpečnostním obavám týkajícím se použití radioterapie v neoadjuvantní terapii a potížím při meziklinické spolupráci, a nemusí mít nejlepší prospěch z neoadjuvantní léčby. terapie. Pro předoperační léčbu lokálně pokročilého karcinomu jícnu má předoperační chemoterapie také lepší přínos pro přežití než samotná operace. Ve studii Medical Research Council OEO2 byl medián přežití 16,8 měsíce ve skupině s předoperační chemoterapií a 13,3 měsíce ve skupině se samotným chirurgickým zákrokem, s 2letým přežitím 43 %, resp. 34 %. Dlouhodobé sledování potvrdilo, že předoperační chemoterapie měla přínos pro přežití, s 5letým přežitím 23 % ve skupině s předoperační chemoterapií a 17,1 % ve skupině se samotnou operací. A údaje o dalších inhibitorech imunitního kontrolního bodu naznačují, že neoadjuvantní chemoterapie kombinovaná s imunoterapií zlepšuje klinické výsledky.

Inhibitory PD-1 prokázaly významné výhody jako terapie druhé a první linie u ESCC a v kombinaci s chemoterapií u mnoha dalších solidních nádorů. Preklinické studie prokázaly, že osa PD-1/PD-L1 může být aktivována časně u solidních nádorů a předoperační navození imunitní odpovědi může mít trvalý ochranný účinek. Předoperační imunoterapie bude pravděpodobně účinnější vzhledem k tomu, že nádorový antigen po chirurgické resekci prudce klesne a odstranění intaktních krevních cév a lymfatických uzlin, které dodávají lék, může ovlivnit účinnost imunoterapie. Několik studií fáze 1/2 a 2 prokázalo kontrolovatelný bezpečnostní profil a předběžnou demonstraci účinnosti při přidání inhibitorů PD-1/PD-L1 k perioperační léčbě u subjektů s resekabilním EC. Inhibitory PD-1 prokázaly významný přínos v léčbě druhé i první linie. Vzhledem k důkazům o protinádorové aktivitě imunoterapie u pacientů s ESCC a pokračující potřebě zlepšit přežití a snížit míru recidivy resekovatelného karcinomu jícnu, několik studií zkoumajících protinádorovou aktivitu imunoterapie v léčbě resekabilního onemocnění předběžně ukázalo slibné vyhlídky jako neoadjuvantní terapie.

Tislelizumab jako inovativní inhibitor PD-1 prokázal podobné výhody jako jiné inhibitory PD-1 u různých typů nádorů. Bb-a317-205 také vykazoval předběžnou protinádorovou aktivitu u ESCC subjektů s potvrzeným ORR 46,7 %, DCR 80 % a DOR 12,8 měsíce. Medián OS byl 14,31 měsíce. Kromě toho probíhají tři klíčové studie fáze 3 v oblasti ESCC (studie BGB-A317-302, BGB-A317-306, BGB-A317-311 a BGB-A317-213).

Kombinace neoadjuvantní chemoterapie s tislelizumabem proto může být potenciální léčebnou možností ke zlepšení přínosu potenciálně resekabilních lokálně pokročilých subjektů ESCC.

Míra přežití rakoviny je často nízká, s největší pravděpodobností kvůli pokročilému stádiu diagnózy a omezenému přístupu k včasné a rozumné léčbě. Včasná a přesná detekce rakoviny je důležitá pro klinickou diagnostiku, účinné monitorování toxicity a nakonec úspěšnou léčbu rakoviny. V kontextu současné koncepce „přesné medicíny“ by hodnocení onemocnění mělo selektivně získávat a extrahovat klíčové biologické informace z klinických fenotypů, patologických charakteristik a molekulárních informací o onemocněních a provádět kvalitativní, polohovací, kvantitativní a periodicky přesnou analýzu těchto informací, položení základu pro klasifikaci onemocnění, klinické rozhodování a prognózu. Na základě přesné analýzy biologických informací pacientů, principů léčby, pravidel a pokynů založených na empirických důkazech v kombinaci s jedinečnými fyziologickými, psychologickými, sociálními charakteristikami a osobní vůlí pacientů jsou moudře vybrány a integrovány účinné léčebné metody, aby vytvořily nejlepší léčebný plán. který odpovídá jedinečným charakteristikám pacientů.

V kontextu současné koncepce „přesné medicíny“ by hodnocení onemocnění mělo selektivně získávat a extrahovat klíčové biologické informace z klinických fenotypů, patologických charakteristik a molekulárních informací o onemocněních a provádět kvalitativní, polohovací, kvantitativní a periodicky přesnou analýzu těchto informací, položení základu pro klasifikaci onemocnění, klinické rozhodování a prognózu. V současné době bylo vyvinuto několik predikčních modelů pro hodnocení účinnosti a prognózy pacientů s využitím veřejných databází doma i v zahraničí. Vzhledem k malé velikosti vzorku, menšímu množství informací zahrnutých v modelech a nedostatku klinické praxe je však spolehlivost slabá.

Proto je třeba vyvinout nové biomarkery pro lepší selekci pacientů a vývoj silných biomarkerů a lepší výběr pacientů budou klíčové pro kombinovanou imunoterapii.

Míra objektivní odpovědi, míra velké patologické odpovědi, míra patologické kompletní odpovědi, celkové přežití, přežití bez progrese, míra kontroly onemocnění, trvání odpovědi, míra odstranění R0, nežádoucí účinky a potenciální prediktivní biomarkery byly hodnoceny u pacientů podstupujících chirurgický zákrok po kombinaci tyrelizumabu s chemoterapií jako neoadjuvantní terapií. Prozkoumejte potenciální biomarkery rakoviny u pacientů podstupujících chirurgický zákrok po podání tislelizumabu v kombinaci s chemoterapií jako neoadjuvantní terapie