PPIO-004 Klinische Anwendung des Wirksamkeitsvorhersagemodells basierend auf der Epigenomics-Sequenzierungstechnologie in der neoadjuvanten Immuntherapie bei Speiseröhrenkrebs (PPIO-004-EC001)

Speiseröhrenkrebs ist die achthäufigste Krebsart weltweit (934.870 neue Fälle) und die sechsthäufigste Krebstodesursache (287.270 neue Fälle). Die Inzidenz, Prävalenz und histologische Art von Speiseröhrenkrebs variieren je nach Region. Etwa 75 % der Fälle treten in Asien auf, wobei China den höchsten Anteil ausmacht und etwa 50 % der Gesamtzahl der Fälle und krebsspezifischen Todesfälle ausmacht. Nach Angaben des chinesischen Statistikamtes gab es im Jahr 2022 in China 252.500 Fälle von Speiseröhrenkrebs und 193.900 Todesfälle. Damit ist Speiseröhrenkrebs die sechsthäufigste Krebserkrankung und die fünfthäufigste Krebstodesursache im Land. Die Ätiologien der beiden häufigsten histologischen Subtypen (Plattenepithelkarzinom des Ösophagus [ESCC] und Adenokarzinom) variieren stark. Im Westen sind starker Alkoholkonsum und Rauchen sowie deren Synergien Hauptrisikofaktoren für ESCC [3]. In einkommensschwachen Ländern wie Teilen Asiens und Afrikas südlich der Sahara sind die Hauptrisikofaktoren für ESCC (das typischerweise mehr als 90 % aller Fälle von Speiseröhrenkrebs ausmacht) jedoch nicht geklärt.

Für Patienten mit lokal fortgeschrittenem ESCC empfehlen internationale Behandlungsrichtlinien eine Ösophagektomie gefolgt von einer präoperativen Radiochemotherapie.

In der klinischen Praxis erhalten jedoch viele Patienten mit lokal fortgeschrittenem ESCC eine neoadjuvante Chemotherapie anstelle einer neoadjuvanten Radiochemotherapie, da Sicherheitsbedenken hinsichtlich des Einsatzes der Strahlentherapie in der neoadjuvanten Therapie und Schwierigkeiten bei der klinikübergreifenden Zusammenarbeit bestehen und sie möglicherweise nicht den besten Nutzen aus der neoadjuvanten Therapie ziehen Therapie. Auch bei der präoperativen Behandlung von lokal fortgeschrittenem Speiseröhrenkrebs hat eine präoperative Chemotherapie einen besseren Überlebensvorteil als eine alleinige Operation. In der OEO2-Studie des Medical Research Council betrug die mittlere Überlebenszeit 16,8 Monate in der Gruppe mit präoperativer Chemotherapie und 13,3 Monate in der Gruppe mit alleiniger Operation, mit einer 2-Jahres-Überlebensrate von 43 % bzw. 34 %. Die Langzeitbeobachtung bestätigte, dass die präoperative Chemotherapie einen Überlebensvorteil hatte, mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 23 % in der Gruppe mit präoperativer Chemotherapie und 17,1 % in der Gruppe mit alleiniger Operation. Und Daten zu anderen Immun-Checkpoint-Inhibitoren legen nahe, dass eine neoadjuvante Chemotherapie in Kombination mit einer Immuntherapie die klinischen Ergebnisse verbessert.

PD-1-Inhibitoren haben als Zweitlinien- und Erstlinientherapie bei ESCC und in Kombination mit Chemotherapie bei vielen anderen soliden Tumoren erhebliche Vorteile gezeigt. Präklinische Studien haben gezeigt, dass die PD-1/PD-L1-Achse in soliden Tumoren frühzeitig aktiviert werden kann und die präoperative Induktion der Immunantwort möglicherweise einen dauerhaften Schutzeffekt hat. Eine präoperative Immuntherapie ist wahrscheinlich wirksamer, da das Tumorantigen nach einer chirurgischen Resektion stark abfällt und die Entfernung intakter Blutgefäße und Lymphknoten, die das Medikament abgeben, die Wirksamkeit der Immuntherapie beeinträchtigen kann. Mehrere Studien der Phasen 1/2 und 2 haben ein kontrollierbares Sicherheitsprofil und einen vorläufigen Nachweis der Wirksamkeit bei der Zugabe von PD-1/PD-L1-Inhibitoren zur perioperativen Behandlung bei resektablen EC-Patienten gezeigt. PD-1-Inhibitoren haben sowohl in der Zweitlinien- als auch in der Erstlinienbehandlung erhebliche Vorteile gezeigt. Angesichts der Beweise für die Antitumoraktivität der Immuntherapie bei Patienten mit ESCC und der anhaltenden Notwendigkeit, das Überleben zu verbessern und die Rezidivraten von resektablem Speiseröhrenkrebs zu senken, haben mehrere Studien, die die Antitumoraktivität der Immuntherapie bei der Behandlung resektabler Erkrankungen untersuchten, vorläufig vielversprechende Aussichten als Neoadjuvans gezeigt Therapie.

Tislelizumab hat als innovativer PD-1-Inhibitor ähnliche Vorteile wie andere PD-1-Inhibitoren bei verschiedenen Tumorarten gezeigt. Bb-a317-205 zeigte auch vorläufige Antitumoraktivität bei ESCC-Probanden mit einer bestätigten ORR von 46,7 %, einer DCR von 80 % und einer DOR von 12,8 Monaten. Das mittlere OS betrug 14,31 Monate. Darüber hinaus laufen derzeit drei zulassungsrelevante Phase-3-Studien im ESCC-Bereich (Studien BGB-A317-302, BGB-A317-306, BGB-A317-311 und BGB-A317-213).

Daher könnte die Kombination einer neoadjuvanten Chemotherapie mit Tislelizumab eine potenzielle Behandlungsoption sein, um den Nutzen potenziell resektabler lokal fortgeschrittener ESCC-Patienten zu verbessern.

Die Überlebensraten bei Krebs sind häufig niedrig, was höchstwahrscheinlich auf das fortgeschrittene Diagnosestadium und den eingeschränkten Zugang zu rechtzeitiger und angemessener Behandlung zurückzuführen ist. Die frühzeitige und genaue Erkennung von Krebs ist wichtig für die klinische Diagnose, eine wirksame Toxizitätsüberwachung und letztendlich für eine erfolgreiche Krebsbehandlung. Im Kontext des aktuellen Konzepts der „Präzisionsmedizin“ sollte die Krankheitsbewertung selektiv wichtige biologische Informationen aus klinischen Phänotypen, pathologischen Merkmalen und molekularen Informationen von Krankheiten gewinnen und extrahieren und eine qualitative, positionierende, quantitative und periodische genaue Analyse dieser Informationen durchführen. Sie legen den Grundstein für die Klassifizierung von Krankheiten, die klinische Entscheidungsfindung und die Prognose. Basierend auf einer genauen Analyse der biologischen Informationen des Patienten, Behandlungsprinzipien, Regeln und Richtlinien auf der Grundlage empirischer Erkenntnisse, kombiniert mit den einzigartigen physiologischen, psychologischen, sozialen Merkmalen und dem persönlichen Willen des Patienten, werden wirksame Behandlungsmethoden mit Bedacht ausgewählt und integriert, um den besten Behandlungsplan zu erstellen das zu den individuellen Merkmalen des Patienten passt.

Im Kontext des aktuellen Konzepts der „Präzisionsmedizin“ sollte die Krankheitsbewertung selektiv wichtige biologische Informationen aus klinischen Phänotypen, pathologischen Merkmalen und molekularen Informationen von Krankheiten gewinnen und extrahieren und eine qualitative, positionierende, quantitative und periodische genaue Analyse dieser Informationen durchführen. Sie legen den Grundstein für die Klassifizierung von Krankheiten, die klinische Entscheidungsfindung und die Prognose. Derzeit wurden mehrere Vorhersagemodelle zur Bewertung der Wirksamkeit und Prognose von Patienten unter Verwendung öffentlicher Datenbanken im In- und Ausland entwickelt. Aufgrund der geringen Stichprobengröße, der geringeren in den Modellen enthaltenen Informationen und der mangelnden klinischen Praxis ist die Zuverlässigkeit jedoch schwach.

Daher müssen neue Biomarker entwickelt werden, um Patienten besser auszuwählen, und die Entwicklung starker Biomarker und eine verbesserte Patientenauswahl werden der Schlüssel zur kombinierten Immuntherapie sein.

Bei Patienten, die sich nach der Kombination von Tirelizumab einer Operation unterzogen, wurden die objektive Ansprechrate, die Rate des schwerwiegenden pathologischen Ansprechens, die Rate des vollständigen pathologischen Ansprechens, das Gesamtüberleben, das progressionsfreie Überleben, die Krankheitskontrollrate, die Ansprechdauer, die R0-Entfernungsrate, unerwünschte Ereignisse und potenzielle prädiktive Biomarker bewertet mit Chemotherapie als neoadjuvante Therapie. Erkunden Sie potenzielle Krebsbiomarker bei Patienten, die sich einer Operation unterziehen, nachdem sie Tislelizumab in Kombination mit einer Chemotherapie als neoadjuvante Therapie erhalten haben