PPIO-004 Aplicação Clínica do Modelo de Previsão de Eficácia Baseado na Tecnologia de Sequenciamento de Epigenômica em Imunoterapia Neoadjuvante para Câncer de Esôfago (PPIO-004-EC001)

O câncer de esôfago é o oitavo câncer mais comum no mundo (934.870 novos casos) e a sexta causa mais comum de morte por câncer (287.270 novos casos). A incidência, prevalência e tipo histológico do câncer de esôfago variam de acordo com a região. Cerca de 75% dos casos ocorrem na Ásia, com a China representando a maior proporção, respondendo por cerca de 50% do número total de casos e mortes específicas por câncer. De acordo com o Bureau Nacional de Estatísticas da China em 2022, houve 252.500 casos de câncer de esôfago e 193.900 mortes na China em 2016, tornando o câncer de esôfago o sexto câncer mais comum e a quinta principal causa de morte por câncer no país. As etiologias dos dois subtipos histológicos mais comuns (carcinoma espinocelular [CEC] e adenocarcinoma) variam amplamente. No Ocidente, beber e fumar muito e suas sinergias são os principais fatores de risco para ESCC [3]. No entanto, em países de baixa renda, como partes da Ásia e da África subsaariana, os principais fatores de risco para ESCC (que normalmente representam mais de 90% de todos os casos de câncer de esôfago) não foram elucidados.

Para indivíduos com ESCC localmente avançado, as diretrizes internacionais de tratamento recomendam esofagectomia seguida de quimiorradioterapia pré-operatória.

No entanto, na prática clínica, muitos indivíduos com ESCC localmente avançado recebem quimioterapia neoadjuvante em vez de quimiorradioterapia neoadjuvante, devido a preocupações de segurança quanto ao uso de radioterapia na terapia neoadjuvante e dificuldades na colaboração clínica cruzada, e podem não receber o melhor benefício da neoadjuvante terapia. Para o tratamento pré-operatório do câncer de esôfago localmente avançado, a quimioterapia pré-operatória também apresenta um melhor benefício de sobrevida do que a cirurgia isolada. No estudo Medical Research Council OEO2, a sobrevida média foi de 16,8 meses no grupo de quimioterapia pré-operatória e 13,3 meses no grupo de cirurgia isolada, com taxas de sobrevida em 2 anos de 43% e 34%, respectivamente. O acompanhamento a longo prazo confirmou que a quimioterapia pré-operatória teve um benefício de sobrevida, com taxas de sobrevida em 5 anos de 23% no grupo de quimioterapia pré-operatória e de 17,1% no grupo somente cirurgia. E os dados sobre outros inibidores do checkpoint imunológico sugerem que a quimioterapia neoadjuvante combinada com a imunoterapia melhora os resultados clínicos.

Os inibidores de PD-1 demonstraram benefícios significativos como terapia de segunda e primeira linha para ESCC e em combinação com quimioterapia para muitos outros tumores sólidos. Estudos pré-clínicos mostraram que o eixo PD-1/PD-L1 pode ser ativado precocemente em tumores sólidos, e a indução pré-operatória da resposta imune pode ter um efeito protetor duradouro. É provável que a imunoterapia pré-operatória seja mais eficaz, uma vez que o antígeno do tumor cai drasticamente após a ressecção cirúrgica e a remoção de vasos sanguíneos e linfonodos intactos que administram a droga podem afetar a eficácia da imunoterapia. Vários estudos de Fase 1/2 e 2 mostraram um perfil de segurança controlável e uma demonstração preliminar de eficácia ao adicionar inibidores de PD-1/PD-L1 ao tratamento perioperatório em indivíduos com CE ressecáveis. Os inibidores de PD-1 mostraram benefícios significativos tanto no tratamento de segunda linha quanto no de primeira linha. Dada a evidência da atividade antitumoral da imunoterapia em pacientes com ESCC e a necessidade contínua de melhorar a sobrevida e reduzir as taxas de recorrência do câncer de esôfago ressecável, vários estudos explorando a atividade antitumoral da imunoterapia no tratamento da doença ressecável mostraram provisoriamente perspectivas promissoras como um neoadjuvante terapia.

tislelizumab, como um inovador inibidor de PD-1, mostrou benefícios semelhantes a outros inibidores de PD-1 em uma variedade de tipos de tumor. O Bb-a317-205 também mostrou atividade antitumoral preliminar em indivíduos com ESCC, com uma ORR confirmada de 46,7%, DCR de 80% e DOR de 12,8 meses. A OS mediana foi de 14,31 meses. Além disso, três estudos principais da Fase 3 no campo ESCC estão em andamento (estudos BGB-A317-302, BGB-A317-306, BGB-A317-311 e BGB-A317-213).

Portanto, a combinação de quimioterapia neoadjuvante com tislelizumabe pode ser uma opção de tratamento potencial para melhorar o benefício de indivíduos com ESCC localmente avançado potencialmente ressecáveis.

As taxas de sobrevivência ao câncer costumam ser baixas, provavelmente devido ao estágio avançado do diagnóstico e ao acesso limitado ao tratamento oportuno e razoável. A detecção precoce e precisa do câncer é importante para o diagnóstico clínico, monitoramento eficaz da toxicidade e, finalmente, tratamento bem-sucedido do câncer. No contexto do atual conceito de "medicina de precisão", a avaliação da doença deve obter e extrair seletivamente informações biológicas importantes de fenótipos clínicos, características patológicas e informações moleculares de doenças, e realizar análises precisas qualitativas, de posicionamento, quantitativas e periódicas dessas informações, estabelecendo as bases para a classificação da doença, tomada de decisão clínica e prognóstico. Com base na análise precisa das informações biológicas dos pacientes, princípios de tratamento, regras e diretrizes baseadas em evidências empíricas, combinadas com características fisiológicas, psicológicas e sociais únicas e vontade pessoal dos pacientes, métodos de tratamento eficazes são sabiamente selecionados e integrados para formar o melhor plano de tratamento que se adapta às características únicas dos pacientes.

No contexto do atual conceito de "medicina de precisão", a avaliação da doença deve obter e extrair seletivamente informações biológicas importantes de fenótipos clínicos, características patológicas e informações moleculares de doenças, e realizar análises precisas qualitativas, de posicionamento, quantitativas e periódicas dessas informações, estabelecendo as bases para a classificação da doença, tomada de decisão clínica e prognóstico. Atualmente, vários modelos de previsão para avaliar a eficácia e o prognóstico dos pacientes foram desenvolvidos usando bancos de dados públicos no país e no exterior. No entanto, devido ao pequeno tamanho da amostra, menos informações incluídas nos modelos e falta de prática clínica, a confiabilidade é fraca.

Portanto, novos biomarcadores precisam ser desenvolvidos para selecionar melhor os pacientes, e o desenvolvimento de biomarcadores fortes e uma melhor seleção de pacientes serão a chave para a imunoterapia combinada.

Taxa de resposta objetiva, taxa de resposta patológica maior, taxa de resposta patológica completa, sobrevida global, sobrevida livre de progressão, taxa de controle da doença, duração da resposta, taxa de remoção de R0, eventos adversos e potenciais biomarcadores preditivos foram avaliados em pacientes submetidos à cirurgia após a combinação de tirelizumabe com quimioterapia como terapia neoadjuvante. Explorar potenciais biomarcadores de câncer em pacientes submetidos a cirurgia após receber tislelizumabe combinado com quimioterapia como terapia neoadjuvante