PPIO-004 Application clinique du modèle de prédiction d'efficacité basé sur la technologie de séquençage épigénomique dans l'immunothérapie néoadjuvante du cancer de l'œsophage (PPIO-004-EC001)

Le cancer de l'œsophage est le huitième cancer le plus répandu dans le monde (934 870 nouveaux cas) et la sixième cause de décès par cancer (287 270 nouveaux cas). L'incidence, la prévalence et le type histologique du cancer de l'œsophage varient selon les régions. Environ 75% des cas surviennent en Asie, la Chine représentant la proportion la plus élevée, représentant environ 50% du nombre total de cas et de décès spécifiques au cancer. Selon le Bureau national chinois des statistiques en 2022, il y avait 252 500 cas de cancer de l'œsophage et 193 900 décès en Chine en 2016, faisant du cancer de l'œsophage le sixième cancer le plus courant et la cinquième cause de décès par cancer dans le pays. Les étiologies des deux sous-types histologiques les plus courants (carcinome épidermoïde de l'œsophage [ESCC] et adénocarcinome) varient considérablement. En Occident, la consommation excessive d'alcool et le tabagisme et leurs synergies sont des facteurs de risque majeurs pour l'ESCC [3]. Cependant, dans les pays à faible revenu, comme certaines parties de l'Asie et de l'Afrique subsaharienne, les principaux facteurs de risque de l'ESCC (qui représentent généralement plus de 90 % de tous les cas de cancer de l'œsophage) n'ont pas été élucidés.

Pour les sujets atteints d'ESCC localement avancé, les directives de traitement internationales recommandent une œsophagectomie suivie d'une chimioradiothérapie préopératoire.

Cependant, dans la pratique clinique, de nombreux sujets atteints d'ESCC localement avancé reçoivent une chimiothérapie néoadjuvante plutôt qu'une chimioradiothérapie néoadjuvante, en raison de problèmes de sécurité concernant l'utilisation de la radiothérapie dans le traitement néoadjuvant et des difficultés de collaboration interclinique, et peuvent ne pas recevoir le meilleur bénéfice de la thérapie néoadjuvante. thérapie. Pour le traitement préopératoire du cancer de l'œsophage localement avancé, la chimiothérapie préopératoire a également un meilleur bénéfice de survie que la chirurgie seule. Dans l'étude OEO2 du Medical Research Council, la médiane de survie était de 16,8 mois dans le groupe chimiothérapie préopératoire et de 13,3 mois dans le groupe chirurgie seule, avec des taux de survie à 2 ans de 43 % et 34 %, respectivement. Le suivi à long terme a confirmé que la chimiothérapie préopératoire avait un bénéfice en termes de survie, avec des taux de survie à 5 ans de 23 % dans le groupe chimiothérapie préopératoire et de 17,1 % dans le groupe chirurgie seule. Et les données sur d'autres inhibiteurs de points de contrôle immunitaires suggèrent que la chimiothérapie néoadjuvante associée à l'immunothérapie améliore les résultats cliniques.

Les inhibiteurs de PD-1 ont démontré des avantages significatifs en tant que thérapie de deuxième et de première intention pour l'ESCC et en association avec la chimiothérapie pour de nombreuses autres tumeurs solides. Des études précliniques ont montré que l'axe PD-1/PD-L1 peut être activé précocement dans les tumeurs solides et que l'induction préopératoire de la réponse immunitaire peut avoir un effet protecteur durable. L'immunothérapie préopératoire est susceptible d'être plus efficace étant donné que l'antigène tumoral diminue fortement après la résection chirurgicale et que l'ablation des vaisseaux sanguins et des ganglions lymphatiques intacts qui délivrent le médicament peut affecter l'efficacité de l'immunothérapie. Plusieurs études de phase 1/2 et 2 ont montré un profil d'innocuité contrôlable et une démonstration préliminaire de l'efficacité lors de l'ajout d'inhibiteurs de PD-1/PD-L1 au traitement périopératoire chez des sujets EC résécables. Les inhibiteurs de PD-1 ont montré des avantages significatifs dans le traitement de deuxième et de première ligne. Compte tenu des preuves de l'activité antitumorale de l'immunothérapie chez les patients atteints d'ESCC et du besoin continu d'améliorer la survie et de réduire les taux de récidive du cancer de l'œsophage résécable, plusieurs études explorant l'activité antitumorale de l'immunothérapie dans le traitement de la maladie résécable ont provisoirement montré des perspectives prometteuses en tant que traitement néoadjuvant thérapie.

Le tislelizumab, en tant qu'inhibiteur innovant de PD-1, a montré des avantages similaires à d'autres inhibiteurs de PD-1 dans une variété de types de tumeurs. Bb-a317-205 a également montré une activité antitumorale préliminaire chez les sujets ESCC, avec un ORR confirmé de 46,7 %, un DCR de 80 % et un DOR de 12,8 mois. La SG médiane était de 14,31 mois. Par ailleurs, trois études pivots de Phase 3 dans le domaine des ESCC sont en cours (études BGB-A317-302, BGB-A317-306, BGB-A317-311 et BGB-A317-213).

Par conséquent, l'association d'une chimiothérapie néoadjuvante avec le tislelizumab peut être une option de traitement potentielle pour améliorer le bénéfice des sujets ESCC localement avancés potentiellement résécables.

Les taux de survie au cancer sont souvent faibles, probablement en raison du stade avancé du diagnostic et de l'accès limité à un traitement opportun et raisonnable. La détection précoce et précise du cancer est importante pour le diagnostic clinique, la surveillance efficace de la toxicité et, finalement, le succès du traitement du cancer. Dans le contexte du concept actuel de "médecine de précision", l'évaluation des maladies devrait obtenir et extraire de manière sélective des informations biologiques clés à partir des phénotypes cliniques, des caractéristiques pathologiques et des informations moléculaires des maladies, et effectuer une analyse qualitative, de positionnement, quantitative et périodique précise de ces informations, jeter les bases de la classification des maladies, de la prise de décision clinique et du pronostic. Sur la base d'une analyse précise des informations biologiques des patients, des principes de traitement, des règles et des directives basées sur des preuves empiriques, combinées aux caractéristiques physiologiques, psychologiques et sociales uniques des patients et à leur volonté personnelle, des méthodes de traitement efficaces sont judicieusement sélectionnées et intégrées pour former le meilleur plan de traitement qui correspond aux caractéristiques uniques des patients.

Dans le contexte du concept actuel de "médecine de précision", l'évaluation des maladies devrait obtenir et extraire de manière sélective des informations biologiques clés à partir des phénotypes cliniques, des caractéristiques pathologiques et des informations moléculaires des maladies, et effectuer une analyse qualitative, de positionnement, quantitative et périodique précise de ces informations, jeter les bases de la classification des maladies, de la prise de décision clinique et du pronostic. À l'heure actuelle, plusieurs modèles de prédiction pour évaluer l'efficacité et le pronostic des patients ont été développés en utilisant des bases de données publiques au pays et à l'étranger. Cependant, en raison de la petite taille de l'échantillon, du peu d'informations incluses dans les modèles et du manque de pratique clinique, la fiabilité est faible.

Par conséquent, de nouveaux biomarqueurs doivent être développés pour mieux sélectionner les patients, et le développement de biomarqueurs puissants et une meilleure sélection des patients seront la clé de l'immunothérapie combinée.

Le taux de réponse objective, le taux de réponse pathologique majeure, le taux de réponse complète pathologique, la survie globale, la survie sans progression, le taux de contrôle de la maladie, la durée de la réponse, le taux d'élimination de R0, les événements indésirables et les biomarqueurs prédictifs potentiels ont été évalués chez les patients subissant une intervention chirurgicale après l'association du tirelizumab avec la chimiothérapie comme traitement néoadjuvant. Explorer les biomarqueurs potentiels du cancer chez les patients subissant une intervention chirurgicale après avoir reçu du tislelizumab associé à une chimiothérapie en tant que traitement néoadjuvant