PPIO-004 Applicazione clinica del modello di previsione dell'efficacia basato sulla tecnologia di sequenziamento dell'epigenomica nell'immunoterapia neoadiuvante per il cancro esofageo (PPIO-004-EC001)

Il cancro esofageo è l'ottavo tumore più comune al mondo (934.870 nuovi casi) e la sesta causa più comune di morte per cancro (287.270 nuovi casi). L'incidenza, la prevalenza e il tipo istologico di cancro esofageo variano a seconda della regione. Circa il 75% dei casi si verifica in Asia, con la Cina che rappresenta la percentuale più alta, rappresentando circa il 50% del numero totale di casi e decessi specifici per cancro. Secondo l'Ufficio nazionale di statistica cinese nel 2022, ci sono stati 252.500 casi di cancro esofageo e 193.900 decessi in Cina nel 2016, rendendo il cancro esofageo il sesto tumore più comune e la quinta principale causa di morte per cancro nel paese. Le eziologie dei due sottotipi istologici più comuni (carcinoma a cellule squamose dell'esofago [ESCC] e adenocarcinoma) variano ampiamente. In Occidente, il consumo eccessivo di alcol e fumo e le loro sinergie sono i principali fattori di rischio per l'ESCC [3]. Tuttavia, nei paesi a basso reddito, come parti dell'Asia e dell'Africa subsahariana, i principali fattori di rischio per l'ESCC (che in genere rappresenta oltre il 90% di tutti i casi di cancro esofageo) non sono stati chiariti.

Per i soggetti con ESCC localmente avanzato, le linee guida terapeutiche internazionali raccomandano l'esofagectomia seguita da chemioradioterapia preoperatoria.

Tuttavia, nella pratica clinica, molti soggetti con ESCC localmente avanzato ricevono chemioterapia neoadiuvante piuttosto che chemioradioterapia neoadiuvante, a causa di problemi di sicurezza relativi all'uso della radioterapia nella terapia neoadiuvante e difficoltà nella collaborazione cross-clinica, e potrebbero non ricevere i migliori benefici dalla terapia neoadiuvante terapia. Per il trattamento preoperatorio del carcinoma esofageo localmente avanzato, la chemioterapia preoperatoria ha anche un migliore vantaggio in termini di sopravvivenza rispetto alla sola chirurgia. Nello studio OEO2 del Medical Research Council, la sopravvivenza mediana è stata di 16,8 mesi nel gruppo di chemioterapia preoperatoria e di 13,3 mesi nel gruppo di sola chirurgia, con tassi di sopravvivenza a 2 anni rispettivamente del 43% e del 34%. Il follow-up a lungo termine ha confermato che la chemioterapia preoperatoria ha avuto un beneficio in termini di sopravvivenza, con tassi di sopravvivenza a 5 anni del 23% nel gruppo chemioterapia preoperatoria e del 17,1% nel gruppo solo intervento chirurgico. E i dati su altri inibitori del checkpoint immunitario suggeriscono che la chemioterapia neoadiuvante combinata con l'immunoterapia migliora i risultati clinici.

Gli inibitori PD-1 hanno dimostrato benefici significativi come terapia di seconda e prima linea per l'ESCC e in combinazione con la chemioterapia per molti altri tumori solidi. Studi preclinici hanno dimostrato che l'asse PD-1/PD-L1 può essere attivato precocemente nei tumori solidi e l'induzione preoperatoria della risposta immunitaria può avere un effetto protettivo duraturo. È probabile che l'immunoterapia preoperatoria sia più efficace dato che l'antigene tumorale diminuisce bruscamente dopo la resezione chirurgica e la rimozione dei vasi sanguigni e dei linfonodi intatti che rilasciano il farmaco può influire sull'efficacia dell'immunoterapia. Diversi studi di fase 1/2 e 2 hanno mostrato un profilo di sicurezza controllabile e una dimostrazione preliminare di efficacia quando si aggiungono inibitori PD-1/PD-L1 al trattamento perioperatorio in soggetti CE resecabili. Gli inibitori del PD-1 hanno mostrato benefici significativi sia nel trattamento di seconda linea che in quello di prima linea. Data l'evidenza dell'attività antitumorale dell'immunoterapia nei pazienti con ESCC e la continua necessità di migliorare la sopravvivenza e ridurre i tassi di recidiva del carcinoma esofageo resecabile, diversi studi che esplorano l'attività antitumorale dell'immunoterapia nel trattamento della malattia resecabile hanno provvisoriamente mostrato prospettive promettenti come neoadiuvante terapia.

tislelizumab, come innovativo inibitore del PD-1, ha mostrato benefici simili ad altri inibitori del PD-1 in una varietà di tipi di tumore. Anche Bb-a317-205 ha mostrato un'attività antitumorale preliminare nei soggetti ESCC, con un ORR confermato del 46,7%, un DCR dell'80% e un DOR di 12,8 mesi. L'OS mediana era di 14,31 mesi. Inoltre, sono in corso tre studi cardine di fase 3 nel campo dell'ESCC (studi BGB-A317-302, BGB-A317-306, BGB-A317-311 e BGB-A317-213).

Pertanto, la combinazione di chemioterapia neoadiuvante con tislelizumab può essere una potenziale opzione terapeutica per migliorare il beneficio dei soggetti ESCC localmente avanzati potenzialmente resecabili.

I tassi di sopravvivenza al cancro sono spesso bassi, molto probabilmente a causa dello stadio avanzato della diagnosi e dell'accesso limitato a cure tempestive e ragionevoli. La diagnosi precoce e accurata del cancro è importante per la diagnosi clinica, il monitoraggio efficace della tossicità e, in ultima analisi, il successo del trattamento del cancro. Nel contesto dell'attuale concetto di "medicina di precisione", la valutazione della malattia dovrebbe ottenere ed estrarre in modo selettivo informazioni biologiche chiave dai fenotipi clinici, dalle caratteristiche patologiche e dalle informazioni molecolari delle malattie ed effettuare un'accurata analisi qualitativa, di posizionamento, quantitativa e periodica di tali informazioni, ponendo le basi per la classificazione delle malattie, il processo decisionale clinico e la prognosi. Sulla base di un'analisi accurata delle informazioni biologiche dei pazienti, dei principi di trattamento, delle regole e delle linee guida basate su prove empiriche, combinate con le caratteristiche fisiologiche, psicologiche, sociali uniche dei pazienti e la volontà personale, i metodi di trattamento efficaci sono saggiamente selezionati e integrati per formare il miglior piano di trattamento che si adatta alle caratteristiche uniche dei pazienti.

Nel contesto dell'attuale concetto di "medicina di precisione", la valutazione della malattia dovrebbe ottenere ed estrarre in modo selettivo informazioni biologiche chiave dai fenotipi clinici, dalle caratteristiche patologiche e dalle informazioni molecolari delle malattie ed effettuare un'accurata analisi qualitativa, di posizionamento, quantitativa e periodica di tali informazioni, ponendo le basi per la classificazione delle malattie, il processo decisionale clinico e la prognosi. Attualmente, sono stati sviluppati diversi modelli di previsione per valutare l'efficacia e la prognosi dei pazienti utilizzando banche dati pubbliche in patria e all'estero. Tuttavia, a causa delle ridotte dimensioni del campione, delle minori informazioni incluse nei modelli e della mancanza di pratica clinica, l'affidabilità è debole.

Pertanto, è necessario sviluppare nuovi biomarcatori per selezionare meglio i pazienti e lo sviluppo di forti biomarcatori e una migliore selezione dei pazienti saranno fondamentali per l'immunoterapia combinata.

Tasso di risposta obiettiva, tasso di risposta patologica maggiore, tasso di risposta patologica completa, sopravvivenza globale, sopravvivenza libera da progressione, tasso di controllo della malattia, durata della risposta, tasso di rimozione R0, eventi avversi e potenziali biomarcatori predittivi sono stati valutati in pazienti sottoposti a intervento chirurgico dopo tirelizumab combinato con chemioterapia come terapia neoadiuvante. Esplora i potenziali biomarcatori del cancro nei pazienti sottoposti a intervento chirurgico dopo aver ricevuto tislelizumab in combinazione con la chemioterapia come terapia neoadiuvante