PPIO-004 Клиническое применение модели прогнозирования эффективности на основе технологии эпигеномного секвенирования в неоадъювантной иммунотерапии рака пищевода (PPIO-004-EC001)

Рак пищевода является восьмым по распространенности видом рака в мире (934 870 новых случаев) и шестой по частоте причиной смерти от рака (287 270 новых случаев). Заболеваемость, распространенность и гистологический тип рака пищевода варьируются в зависимости от региона. Около 75% случаев приходится на Азию, при этом на Китай приходится самая высокая доля, на которую приходится около 50% от общего числа случаев и смертей от рака. По данным Национального бюро статистики Китая в 2022 году, в 2016 году в Китае было зарегистрировано 252 500 случаев рака пищевода и 193 900 смертей, что делает рак пищевода шестым по распространенности раком и пятой по значимости причиной смерти от рака в стране. Этиология двух наиболее распространенных гистологических подтипов (плоскоклеточная карцинома пищевода [ESCC] и аденокарцинома) широко различается. На Западе злоупотребление алкоголем и курение, а также их синергия являются основными факторами риска ESCC [3]. Однако в странах с низким уровнем дохода, таких как части Азии и Африки к югу от Сахары, основные факторы риска ESCC (на который обычно приходится более 90% всех случаев рака пищевода) не выяснены.

Для пациентов с местнораспространенным ESCC международные руководства по лечению рекомендуют эзофагэктомию с последующей предоперационной химиолучевой терапией.

Однако в клинической практике многие пациенты с местно-распространенным ESCC получают неоадъювантную химиотерапию, а не неоадъювантную химиолучевую терапию, из-за проблем безопасности, связанных с использованием лучевой терапии в неоадъювантной терапии, и трудностей в межклиническом сотрудничестве, и могут не получить наилучших результатов от неоадъювантной химиотерапии. терапия. Для предоперационного лечения местно-распространенного рака пищевода предоперационная химиотерапия также имеет лучшее преимущество в выживаемости, чем только хирургическое вмешательство. В исследовании OEO2, проведенном Медицинским исследовательским советом, медиана выживаемости составила 16,8 месяца в группе предоперационной химиотерапии и 13,3 месяца в группе только хирургического вмешательства, при этом 2-летняя выживаемость составила 43% и 34% соответственно. Долгосрочное наблюдение подтвердило, что предоперационная химиотерапия имеет преимущество в выживаемости: 5-летняя выживаемость составила 23% в группе предоперационной химиотерапии и 17,1% в группе только хирургического вмешательства. А данные о других ингибиторах иммунных контрольных точек позволяют предположить, что неоадъювантная химиотерапия в сочетании с иммунотерапией улучшает клинические исходы.

Ингибиторы PD-1 продемонстрировали значительные преимущества в качестве терапии второй и первой линии при ESCC и в сочетании с химиотерапией при многих других солидных опухолях. Доклинические исследования показали, что ось PD-1/PD-L1 может быть активирована на ранней стадии в солидных опухолях, а предоперационная индукция иммунного ответа может иметь длительный защитный эффект. Предоперационная иммунотерапия, вероятно, будет более эффективной, учитывая, что антиген опухоли резко падает после хирургической резекции, а удаление неповрежденных кровеносных сосудов и лимфатических узлов, доставляющих лекарство, может повлиять на эффективность иммунотерапии. Несколько исследований фазы 1/2 и 2 продемонстрировали контролируемый профиль безопасности и предварительную демонстрацию эффективности при добавлении ингибиторов PD-1/PD-L1 к периоперационному лечению у резектабельных субъектов ЭК. Ингибиторы PD-1 продемонстрировали значительные преимущества как в лечении второй, так и в первой линии. Учитывая доказательства противоопухолевой активности иммунотерапии у пациентов с ESCC и постоянную потребность в улучшении выживаемости и снижении частоты рецидивов операбельного рака пищевода, несколько исследований, изучающих противоопухолевую активность иммунотерапии при лечении операбельного рака, предварительно показали многообещающие перспективы в качестве неоадъювантной терапии. терапия.

тислелизумаб, как инновационный ингибитор PD-1, показал такие же преимущества, как и другие ингибиторы PD-1, при различных типах опухолей. Bb-a317-205 также показал предварительную противоопухолевую активность у пациентов с ESCC с подтвержденным ORR 46,7%, DCR 80% и DOR 12,8 месяцев. Медиана ОВ составила 14,31 месяца. Кроме того, в настоящее время проводятся три основных исследования Фазы 3 в области ESCC (исследования BGB-A317-302, BGB-A317-306, BGB-A317-311 и BGB-A317-213).

Таким образом, комбинация неоадъювантной химиотерапии с тислелизумабом может быть потенциальным вариантом лечения для повышения эффективности потенциально резектабельных пациентов с местнораспространенным ESCC.

Показатели выживаемости при раке часто низкие, скорее всего, из-за поздней стадии диагностики и ограниченного доступа к своевременному и разумному лечению. Раннее и точное выявление рака важно для клинической диагностики, эффективного мониторинга токсичности и, в конечном счете, успешного лечения рака. В контексте современной концепции «точной медицины» оценка заболеваний должна выборочно получать и извлекать ключевую биологическую информацию из клинических фенотипов, патологических характеристик и молекулярной информации о заболеваниях, а также проводить качественный, позиционный, количественный и периодический точный анализ этой информации. закладывая основу для классификации болезней, принятия клинических решений и прогноза. На основе точного анализа биологической информации пациента, принципов лечения, правил и руководств, основанных на эмпирических данных, в сочетании с уникальными физиологическими, психологическими, социальными характеристиками и личной волей пациентов, эффективные методы лечения тщательно выбираются и интегрируются для формирования наилучшего плана лечения. который соответствует уникальным характеристикам пациентов.

В контексте современной концепции «точной медицины» оценка заболеваний должна выборочно получать и извлекать ключевую биологическую информацию из клинических фенотипов, патологических характеристик и молекулярной информации о заболеваниях, а также проводить качественный, позиционный, количественный и периодический точный анализ этой информации. закладывая основу для классификации болезней, принятия клинических решений и прогноза. В настоящее время разработано несколько прогностических моделей для оценки эффективности и прогноза пациентов с использованием общедоступных баз данных в стране и за рубежом. Однако из-за небольшого размера выборки, меньшего количества информации, включенной в модели, и отсутствия клинической практики надежность слабая.

Следовательно, необходимо разработать новые биомаркеры для лучшего отбора пациентов, а разработка сильных биомаркеров и улучшенный отбор пациентов будут иметь ключевое значение для комбинированной иммунотерапии.

Частота объективного ответа, частота основного патологического ответа, частота патологического полного ответа, общая выживаемость, выживаемость без прогрессирования, частота контроля заболевания, продолжительность ответа, частота удаления R0, нежелательные явления и потенциальные прогностические биомаркеры оценивались у пациентов, перенесших операцию после комбинированного лечения тирелизумабом. с химиотерапией в качестве неоадъювантной терапии. Изучить потенциальные биомаркеры рака у пациентов, перенесших операцию после получения тислелизумаба в сочетании с химиотерапией в качестве неоадъювантной терапии.