ルマテペロンの有効性と脳内グルタミン酸およびドーパミンの関係 (Lumafep)

有効性。 ルマテペロンとリスペリドンで治療された初期精神病患者における抗精神病薬の有効性と中枢性ドーパミン作動性およびグルタミン酸作動性代謝の変化との間の異なる関係を調べること。 仮説 1a)。 ルマテペロンの有効性は、線条体神経メラニンと内側帯状グルタミン酸の両方の変化に直接関係します。 仮説 1b)。 リスペリドンの場合、有効性との関係は線条体神経メラニンの変化に限定されます。 脳のグルタミン酸およびドーパミンの測定値は、ベースラインの精神病所見の解釈を支援するために、健康な対照において一度収集される。

安全性。 ルマテペロンおよびリスペリドンで治療を受けた初期精神病患者における錐体外路および末梢代謝の特異的な副作用を調べること。 仮説 2a)。 リスペリドンはルマテペロンよりも多くの EPS を引き起こし、これはプロラクチンのより大きな増加に関係します。 仮説 2b)。 リスペリドンはルマテペロンよりも大きな体重増加を引き起こし、これは血漿脂質の増加に関連すると考えられます。

バックグラウンド：

ルマテペロンは、ドーパミン、セロトニン、およびグルタミン酸の効果、EPS およびメタボリックシンドロームに関する良性の安全性プロファイル、および単回投与の利点を備えた効果的な非定型抗精神病薬です。 慢性精神病患者における有効性と安全性は、プラセボと比較して確立されています。 しかし、ルマテペロンは、有効な比較対照薬に対してテストされておらず、精神病の初回エピソードについても検査されていません。 未治療の精神病の期間を短縮することの重要性が認識されるにつれ、精神病の初期段階で抗精神病薬の有効性と安全性を確立することが重要になっています。 初期の精神病患者は慢性疾患の患者よりもしっかりと反応する傾向がありますが、副作用に対してより敏感である可能性があります。 さらに、以前の抗精神病薬への曝露がないか、または最小限であるため、初期の精神病サンプルは、新規化合物の有効性の根底にある脳機構を検査するより良い機会を提供します。

統合失調症におけるグルタミン酸異常は、主に単一ボクセル陽子磁気共鳴分光法 (1H-MRS) によって記録されています。 三次元エコープラナー分光画像法（3D-EPSI）と黒質（S-N）のドーパミン濃度の高感度代理物質であるニューロメラニンの磁気共鳴スキャンによるグルメート（グルタミン酸とグルタミン、つまりGlx）の全脳測定が最近実施されました。 S-N は背側線条体終末野の起源であり、統合失調症および双極 I 型患者におけるドーパミン放出の増加が陽電子放射断層撮影法 (PET) で生体内で記録されています。 脳のドーパミンとグルタミン酸に対するルマテペロンの効果は、精神病のげっ歯類モデルで記録されています。 このパイロット研究は、初期の精神病患者を対象に、ドーパミンおよびグルタミン酸代謝の中心的な測定値に対するルマテペロンの生体内効果とその有効性との関係を調べるために提案されています。

意義。 この提案には 3 つの重要な具体的な影響があります。 まず、精神病の初回エピソードにおけるルマテルペロンの有効性と忍容性を裏付けるデータは、統合失調症やその他の関連疾患の初期段階でのこの薬剤の臨床使用を奨励するでしょう。 ルマテペロンの単回投与プロファイルは、コンプライアンスの問題を抱えていることが多いこれらの患者にとって明らかに利点です。 第二に、グルタミン酸作動性欠損の位置を特定することは、持続的な精神病症状の改善を目的とした将来の神経調節研究のためのプローブ配置を知らせるために重要です。 例えば、部分的に反応する患者の特定の皮質領域（内側帯状回など）で Glx が持続的に増加している場合、内側帯状回を標的とした低周波経頭蓋磁気刺激（TMS）によって、抗精神病薬治療が効かない患者の症状が改善する可能性があります。 あるいは、臨床的に関連する Glx の低下は、特定の場所を標的とする高頻度の TMS をサポートする可能性があります。 最後に、これらの研究は、統合失調症と双極性障害 I 型疾患の分子基盤を調べることを目的とした将来の死後研究のための解剖学的部位の選択にも役立ちます。 これは、DA-2 阻害を超える精神病用の新規化合物の開発にとって重要です。

実験計画と方法。 科目。 ベースラインの 2 つのグループ: 初回精神病 (FEP) 患者と HV。 その後、FEP は 6 週間リスペリドンまたはルマテペロンにランダムに割り当てられます。 すべてのFEP被験者は、ベースライン時と割り当てられた抗精神病薬治療の6週間後に、3D 1H-MRSおよびS-NニューロメラニンについてMRIで2回スキャンされます。 HV グループはベースラインで 1 回スキャンされます。

研究の臨床段階。 この研究には、スクリーニング、二重盲検、移行という 3 つの臨床段階があります。

i) スクリーニング。 インフォームドコンセントの後、被験者は包含基準と除外基準についてスクリーニングされます。 含まれる場合、被験者はSCID面接と病歴を記入することになります。 HV はまた、MATRICS コグニティブ バッテリー、1 回の MRI スキャンを完了し、研究を終了します。 FEP は、ベースライン MRI および検査検査 (CBC、UA、化学、TSH、肝臓パネル、プロラクチン、脂質、空腹時血糖 -FBS)、および身体検査を完了します。

ii) ダブルブラインド。 ベースラインの臨床測定には、精神病理学および運動障害の評価が含まれます。 FEPは、ベースラインでルマテペロン（単回用量42mg/日）対リスペリドン（1mg錠剤、目標用量1〜4mg/日）による治療に1：1でランダム化されます。 錠剤は盲検化され、研究精神科医による臨床評価後、各訪問時に研究薬局スタッフによって 1 週間分の錠剤が調剤されます。 患者は、精神病/躁病症状を対象とした盲検薬を夕方に1〜4錠服用します。 以下の非盲検補助向精神薬は、治療する精神科医の裁量により許可されます: a) ベンズトロピン 1 ～ 4 mg/日 (パーキンソニズムまたはジストニア用)。 b) ロラゼパム 1-4 mg/日（静座不能、不安、または不眠症の場合）。 c) プロプラノロール 20-120 mg/日 (静座不能症用)。 d) 不眠症にはトラゾドン 50 ～ 200 mg/日。 これらの補助医薬品は、研究の一環として研究薬局によって提供されることはありません。 対象者は定期処方箋を受け取り、地元の薬局で記入します。

患者は毎週、研究精神科医と臨床コーディネーターの診察を受け、臨床反応、忍容性、コンプライアンスを評価し、盲検薬や補助薬を調整します。 研究の終了時（6週間の治療後）には、MATRICS、2回目のMRI、2回目の血液検査（プロラクチン、脂質、FBS）も含まれます。

患者が、割り当てられた治療法に対して重大な持続的不耐症を経験した場合（例：プロプラノロールまたはロラゼパムによる治療にもかかわらず、ベンズトロピンまたはアカシジアでは改善しないパーキンソニズム）、最初の薬は盲目的に代替の抗精神病薬に切り替えられます。 元の薬剤による治療の 3 週間後またはその後に盲検治療の切り替えが行われた場合、試験終了評価は薬剤切り替え日のできるだけ近くで完了するように進められます。 治療の3週間前に切り替えが行われた場合、合計6週間の盲検治療の後、計画通り研究終了評価が行われます（目標は、研究終了評価までに特定の抗精神病薬への曝露期間を最長に確保することです）実装されています）。 患者の精神病/躁病症状が期待どおりに反応しない場合は、盲検治療薬を徐々に増量します(1日あたり最大4錠)。 ただし、反応の欠如が続く場合、研究精神科医には、薬を盲目的に切り替える選択肢もあります（段階的な漸増のため、反応の欠如による薬の切り替えは非常にまれであると予想されます）。 研究終了時の評価は、不耐症による切り替え時と同様に進められます。

iii) 移行 最後に、患者は、ルマテペロンによる非盲検抗精神病薬治療（治験依頼者により最大 6 か月間提供される）、または標準治療に従って他の薬剤（患者が責任を負う）に移行します。 患者は、選択した治療法を安定させるために研究精神科医によって4週間毎週診察を受けてから、患者が選択した地域ベースの医療提供者に紹介されます。 標準治療と一致する他の薬物療法や心理社会的療法も、この移行段階中に対象者に推奨されます。

c)。磁気共鳴。 MRスキャンは、すべての被験者に対してベースライン時に1回、FEPの6週間の二重盲検治療後に1回実行されます。 このプロトコルは、構造 MRI、ニューロメラニン、EPSI スキャンで構成されます。

d)。臨床評価。 患者は、陽性および陰性症状評価スケール（PANSS）、躁状態についてはヤングマニア評価スケール、うつ症状についてはカルガリーうつ病評価スケールおよびコロンビア自殺重症度評価スケールにより精神病理が評価されます。 パーキンソニズムについてはシンプソン・アンガス・スケール（SAS）、バーンズ・アカシシア・スケール（BAS）、遅発性ジスキネジアについては不随意運動の評価（AIMS）スケールを用いて運動の副作用が評価される。

e)。神経認知および機能的測定。 精神病研究の標準である MATRICS は、全体的な神経認知結果であり、すべての被験者で 1 回収集されます。 MATRICS は、処理速度、注意/警戒、作業記憶、言語学習、視覚学習、推論と問題解決、社会的認知などのいくつかの領域を評価します。 HV ではベースラインで 1 回、FEP では 6 週間の治療終了時に 1 回収集されます (急性精神病の影響とは別に、根底にある認知能力をよりよく反映するため)。

機能的成果は、ベースラインで特定機能レベル (SLOF) を使用して評価されます。 SLOF は精神病患者の介護者に実施され、パーソナルケアスキル、身体機能、対人関係、社会的受容性、地域生活活動および仕事スキルの 6 つの領域を検査します。 Validation of Everyday Real-World Outcomes 研究では、SLOF が神経認知と日常生活スキルのパフォーマンスベースの指標に最も強く関連していることがわかりました。

f）。実験室での対策。 すべてのFEP対象者は、二重盲検治療を開始する前に、安全性を評価するためのベースライン臨床測定（血球検査（CBC）、化学検査（chem7）、肝機能（肝パネル）、甲状腺刺激ホルモン（TSH）および尿分析などを受ける）を受ける。 （目的 2 に従って）忍容性を調べるために、ベースライン時および 6 週間の二重盲検治療後に血清プロラクチン、脂質、および空腹時血糖を収集します。 すべての血液検査は午前中の絶食中に採取されます。 また、すべての被験者（FEP および HV）は、MR スキャン当日に尿薬物スクリーニングを実施します。 最後に、妊娠中の女性への MRI 曝露を防ぐために、各 MRI スキャン日に出産可能年齢のすべての女性参加者から尿妊娠検査が採取されます。