Związek między skutecznością lumateperonu a glutaminianem mózgu i dopaminą (Lumafep)

Skuteczność. Zbadanie zróżnicowanych zależności między skutecznością przeciwpsychotyczną a zmianami w ośrodkowym metabolizmie dopaminergicznym i glutaminergicznym u pacjentów z wczesną psychozą leczonych lumateperonem i risperidonem. Hipoteza 1a). Skuteczność lumateperonu będzie bezpośrednio związana zarówno ze zmianami neuromelaniny prążkowia, jak i przyśrodkowego zakrętu obręczy glutaminianu. Hipoteza 1b). W przypadku rysperydonu związek ze skutecznością będzie ograniczony do zmian w neuromelaninie prążkowia. Pomiary poziomu glutaminianu i dopaminy w mózgu zostaną zebrane raz u zdrowych osób kontrolnych, aby pomóc w interpretacji wyjściowych wyników psychozy.

Bezpieczeństwo. Zbadanie różnic pozapiramidowych i obwodowych metabolicznych skutków ubocznych u pacjentów z wczesną psychozą leczonych lumateperonem i risperidonem. Hipoteza 2a). Risperidon spowoduje więcej EPS niż lumateperon, a to będzie związane z większym wzrostem prolaktyny. Hipoteza 2b). Rysperydon spowoduje większy przyrost masy ciała niż lumateperon, co będzie związane ze zwiększeniem stężenia lipidów w osoczu.

Tło:

Lumateperon jest skutecznym atypowym lekiem przeciwpsychotycznym o działaniu dopaminy, serotoniny i glutaminianu, łagodnym profilu bezpieczeństwa w zakresie EPS i zespołu metabolicznego oraz przewadze pojedynczej dawki. Skuteczność i bezpieczeństwo zostały ustalone w porównaniu z placebo u przewlekle chorych pacjentów psychotycznych. Jednak lumateperon nie był testowany z aktywnym lekiem porównawczym ani badany w pierwszym epizodzie psychozy. Wraz z uznaniem znaczenia skrócenia czasu trwania nieleczonej psychozy ustalenie skuteczności i bezpieczeństwa leków przeciwpsychotycznych na wczesnym etapie psychozy staje się krytyczne. Pacjenci z wczesną psychozą zwykle reagują silniej niż pacjenci przewlekle chorzy, ale mogą być bardziej wrażliwi na skutki uboczne. Ponadto, ze względu na brak lub minimalną wcześniejszą ekspozycję na leki przeciwpsychotyczne, próbka wczesnej psychozy daje lepszą możliwość zbadania mechanizmów mózgowych leżących u podstaw skuteczności nowych związków.

Nieprawidłowości glutaminianu udokumentowano w schizofrenii głównie za pomocą spektroskopii magnetycznego rezonansu protonowego pojedynczego woksela (1H-MRS). Niedawno wdrożono pomiar całego mózgu glutaminianu (glutaminianu plus glutaminy, tj.: Glx) za pomocą trójwymiarowego obrazowania spektroskopowego echa planarnego (3D-EPSI) i rezonansu magnatycznego skanowania neuromelaniny, czułego wskaźnika zastępczego dla stężenia dopaminy w istocie czarnej (S-N). SN jest źródłem końcowych pól grzbietowo-prążkowiowych, gdzie zwiększone uwalnianie dopaminy zostało udokumentowane in vivo u osób ze schizofrenią i chorobą afektywną dwubiegunową typu I za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET). Wpływ lumateperonu na dopaminę i glutaminian w mózgu został udokumentowany w modelach psychozy u gryzoni. Zaproponowano to badanie pilotażowe w celu zbadania wpływu lumateperonu in vivo na centralne wskaźniki metabolizmu dopaminy i glutaminianu oraz ich związku ze skutecznością u pacjentów z wczesną psychozą.

Znaczenie. Wniosek ten ma trzy istotne konkretne implikacje. Po pierwsze, dane potwierdzające skuteczność i tolerancję lumaterperonu w pierwszym epizodzie psychozy zachęcą do klinicznego stosowania tego środka na wczesnym etapie schizofrenii i innych pokrewnych zaburzeń. Profil pojedynczej dawki lumateperonu jest wyraźną zaletą u tych pacjentów, którzy często mają problemy ze stosowaniem się do zaleceń. Po drugie, identyfikacja lokalizacji deficytów glutaminergicznych ma kluczowe znaczenie dla informowania o umiejscowieniu sondy do przyszłych badań neuromodulacji, mających na celu poprawę uporczywych objawów psychotycznych. Na przykład, jeśli określony obszar korowy (taki jak przyśrodkowy zakręt obręczy) stale zwiększa Glx u pacjentów częściowo reagujących, przezczaszkowa stymulacja magnetyczna (TMS) o niskiej częstotliwości ukierunkowana na przyśrodkowy zakręt obręczy może spowodować poprawę objawową u pacjentów, u których zawiodła dostępna terapia przeciwpsychotyczna. Alternatywnie, istotne klinicznie redukcje Glx wspierałyby TMS o wysokiej częstotliwości ukierunkowany na określone lokalizacje. Wreszcie, badania te będą również informować o wyborze miejsca anatomicznego do przyszłych badań pośmiertnych schizofrenii i choroby afektywnej dwubiegunowej typu I, mających na celu zbadanie molekularnych podstaw tych chorób. Ma to kluczowe znaczenie dla opracowania nowych związków psychotycznych, które wykraczają poza blokadę DA-2.

Projekt eksperymentalny i metody . Przedmioty. Dwie grupy na początku badania: pacjenci z pierwszym epizodem psychozy (FEP) i HV. Następnie FEP zostanie losowo przydzielony do risperidonu lub lumateperonu przez 6 tygodni. Wszyscy pacjenci z FEP zostaną dwukrotnie przeskanowani za pomocą MRI pod kątem neuromelaniny 3D 1H-MRS i S-N, na początku badania i po 6 tygodniach przydzielonej terapii przeciwpsychotycznej. Grupa HV zostanie przeskanowana raz na linii bazowej.

Fazy ​​kliniczne badania. Badanie będzie składało się z trzech faz klinicznych: przesiewowej, podwójnie ślepej próby i przejściowej.

i) Badania przesiewowe. Po uzyskaniu świadomej zgody, uczestnicy zostaną poddani badaniu przesiewowemu pod kątem kryteriów włączenia i wyłączenia. Jeśli zostaną uwzględnieni, badani wypełnią wywiad SCID i historię medyczną. HV uzupełni również baterię poznawczą MATRICS, jeden skan MRI i zakończy badanie. FEP wykona podstawowe badanie MRI i badania laboratoryjne (CBC, UA, chemia, TSH, panel wątrobowy, prolaktyna, lipidy i poziom cukru we krwi na czczo -FBS), a także badanie fizykalne.

ii) Podwójnie w ciemno. Wyjściowe pomiary kliniczne będą obejmować ocenę psychopatologii i zaburzeń ruchowych. FEP zostanie losowo przydzielony w stosunku 1:1 na początku badania do leczenia lumateperonem (pojedyncza dawka 42 mg/dobę) vs. rysperydonem (tabletka 1 mg, dawka docelowa od 1 do 4 mg/dobę). Tabletki zostaną zaślepione, a personel apteki badawczej wyda podczas każdej wizyty zapas na 1 tydzień, po ocenie klinicznej przeprowadzonej przez psychiatrę badawczego. Pacjenci przyjmą wieczorem od 1 do 4 tabletek zaślepionych leków ukierunkowanych na objawy psychotyczne/maniakalne. Następujące niezaślepione uzupełniające leki psychotropowe będą dozwolone według uznania prowadzącego psychiatrę: a) benztropina 1-4 mg/dobę (w leczeniu parkinsonizmu lub dystonii); b) lorazepam 1-4 mg/dobę (na akatyzję, stany lękowe lub bezsenność); c) propranolol 20-120 mg/dobę (przy akatyzji); oraz d) trazodon 50 do 200 mg/dzień na bezsenność. Te leki uzupełniające nie będą dostarczane przez aptekę badawczą w ramach badania. Pacjent otrzyma zwykłą receptę do zrealizowania w swojej lokalnej aptece.

Pacjenci będą co tydzień odwiedzani przez psychiatrę badawczego i koordynatora klinicznego w celu oceny odpowiedzi klinicznej, tolerancji, przestrzegania zaleceń oraz dostosowania zaślepionych i wszelkich dodatkowych leków. Zakończenie badania (po 6 tygodniach leczenia) obejmie również MATRICS, drugi rezonans magnetyczny i drugi zestaw badań krwi (prolaktyna, lipidy i FBS).

Jeśli u pacjentów wystąpi jakakolwiek istotna uporczywa nietolerancja przypisanego leczenia (np. parkinsonizm, który nie ustępuje po benztropinie lub akatyzja pomimo leczenia propranololem lub lorazepamem), ich początkowy lek zostanie ślepo przestawiony na alternatywny lek przeciwpsychotyczny. Jeśli zaślepiona zmiana leku nastąpi w trakcie lub po 3 tygodniach leczenia oryginalnym lekiem, ocena zakończenia badania zostanie przesunięta tak, aby została zakończona jak najbliżej daty zmiany leku. Jeśli zmiana nastąpi przed 3 tygodniami leczenia, oceny na koniec badania odbędą się zgodnie z planem, po łącznie 6 tygodniach zaślepionego leczenia (celem jest zapewnienie maksymalnej długości ekspozycji na dany lek przeciwpsychotyczny przed ocenami na koniec badania są realizowane). Jeśli objawy psychotyczne/maniakalne pacjenta nie reagują zgodnie z oczekiwaniami, zaślepione leki będą stopniowo zwiększane (do 4 tabletek dziennie). Jeśli jednak brak odpowiedzi będzie się utrzymywał, psychiatra prowadzący badanie będzie miał również możliwość zmiany leku na ślepo (ze względu na stopniowe dostosowywanie dawki spodziewamy się, że zmiana leku z powodu braku odpowiedzi będzie bardzo rzadka). Oceny na koniec badania będą zaawansowane, tak jak w przypadku zmiany z powodu nietolerancji.

iii) Przejście Na koniec pacjenci zostaną przeniesieni do otwartego leczenia przeciwpsychotycznego lumateperonem (dostarczanego przez sponsora badania przez okres do 6 miesięcy) lub do innego środka zgodnie ze standardem opieki (za który pacjent będzie odpowiedzialny). Pacjenci będą odwiedzani co tydzień przez 4 tygodnie przez psychiatrę prowadzącego badania w celu ustabilizowania wybranego leczenia, zanim zostaną skierowani z powrotem do lokalnego dostawcy wybranego przez pacjenta. Każde inne terapie, farmakologiczne i psychospołeczne, które są zgodne ze standardem opieki, będą również zalecane pacjentowi w tej fazie przejściowej.

C). Rezonans magnetyczny. Skany MR zostaną wykonane raz na początku badania dla wszystkich pacjentów i raz po 6 tygodniach podwójnie ślepej próby leczenia FEP. Protokół składa się ze skanów MRI strukturalnego, neuromelaniny i EPSI.

D). Oceny kliniczne. Pacjenci będą oceniani pod kątem psychopatologii za pomocą: skali oceny objawów pozytywnych i negatywnych (PANSS), manii za pomocą skali Young Mania Rating Scale, objawów depresyjnych za pomocą Calgary Depression Scale oraz Columbia Suicide Severity Rating Scale. Zostaną oni ocenieni pod kątem skutków ubocznych ruchu za pomocą skali Simpsona-Angusa (SAS) w przypadku parkinsonizmu, skali Barnesa Akatyzji (BAS) i skali oceny ruchu mimowolnego (AIMS) w przypadku późnych dyskinez.

mi). Środki neurokognitywne i funkcjonalne. MATRICS, standard w badaniach nad psychozami, jest ogólnym wynikiem neurokognitywnym i zostanie zebrany jednorazowo u wszystkich badanych. MATRICS ocenia kilka domen: szybkość przetwarzania, uwagę/czujność, pamięć roboczą, uczenie się werbalne, uczenie się wizualne, rozumowanie i rozwiązywanie problemów oraz poznanie społeczne. Zostanie on pobrany raz na początku leczenia w przypadku HV i raz pod koniec 6-tygodniowego leczenia w przypadku FEP (tak, aby lepiej odzwierciedlał podstawowe zdolności poznawcze niezależnie od wpływu ostrej psychozy).

Wynik funkcjonalny zostanie oceniony na początku badania za pomocą skali Specyficzne poziomy funkcjonowania (SLOF). SLOF jest podawany opiekunowi pacjenta psychotycznego i bada 6 domen: umiejętności opieki osobistej, funkcjonowanie fizyczne, relacje międzyludzkie, akceptację społeczną, aktywność w życiu społecznym i umiejętności pracy. Badanie Validation of Everyday Real-World Outcomes wykazało, że SLOF jest najsilniej powiązany z opartymi na wynikach wskaźnikami neuropoznawczymi i umiejętnościami życia codziennego.

F). Środki laboratoryjne. Wszyscy pacjenci z FEP zostaną poddani podstawowym badaniom klinicznym w celu oceny bezpieczeństwa przed rozpoczęciem leczenia metodą podwójnie ślepej próby, w tym hemogramowi (CBC), chemii (chem7), czynności wątroby (panel wątrobowy), badaniu hormonu tyreotropowego (TSH) i analizie moczu. Aby zbadać tolerancję (zgodnie z celem 2), prolaktyna w surowicy, lipidy i cukier we krwi na czczo zostaną zebrane na początku badania i po 6 tygodniach leczenia metodą podwójnie ślepej próby. Cała krew zostanie pobrana na czczo, rano. Również wszyscy badani (FEP i HV) zostaną poddani badaniu przesiewowemu moczu na obecność narkotyków w dniu badania MR. Wreszcie, aby zapobiec narażeniu ciężarnych kobiet na MRI, u wszystkich uczestniczek w wieku rozrodczym zostanie pobrany test ciążowy moczu w dniu każdego skanu MRI.