A lumateperon és az agyi glutamát és a dopamin hatékonysága közötti kapcsolat (Lumafep)

Hatékonyság. Az antipszichotikumok hatékonysága és a központi dopaminerg és glutamáterg metabolizmus változásai közötti különbségek vizsgálata lumateperonnal és riszperidonnal kezelt korai pszichózisban szenvedő betegekben. 1a. hipotézis). A lumateperon hatékonysága közvetlenül összefügg mind a striatális neuromelanin, mind a mediális cingulate glutamát változásaival. 1b. hipotézis). A riszperidon esetében a hatékonysággal való kapcsolat a striatális neuromelanin változásaira korlátozódik. Az agyi glutamát és dopamin méréseket egyszer összegyűjtik az egészséges kontrolloknál, hogy segítsék a pszichózis kiindulási eredményeinek értelmezését.

Biztonság. A lumateperonnal és risperidonnal kezelt korai pszichózisban szenvedő betegekben a különböző extrapiramidális és perifériás metabolikus mellékhatások vizsgálata. 2a. hipotézis). A riszperidon több EPS-t okoz, mint a lumateperon, és ez a prolaktinszint nagyobb növekedésével függ össze. 2b. hipotézis). A risperidon nagyobb súlygyarapodást okoz, mint a lumateperon, és ez a plazma lipidszintjének növekedésével függ össze.

Háttér:

A lumateperon egy hatékony atípusos antipszichotikum, amely dopamin, szerotonin és glutamát hatással rendelkezik, jóindulatú biztonsági profillal rendelkezik az EPS és a metabolikus szindróma tekintetében, valamint az egyszeri adag előnye. A placebóval összehasonlítva a hatékonyságot és a biztonságosságot krónikusan beteg pszichotikus betegeknél állapították meg. A lumateperont azonban nem tesztelték aktív komparátorral szemben, és nem vizsgálták az első epizód pszichózisban. A kezeletlen pszichózis időtartamának csökkentésének fontosságának felismerésével az antipszichotikumok hatékonyságának és biztonságosságának megállapítása a pszichózis korai szakaszában kritikussá válik. A korai pszichózisban szenvedő betegek általában erőteljesebben reagálnak, mint a krónikus betegek, de érzékenyebbek lehetnek a mellékhatásokra. Emellett a hiányzó vagy minimális korábbi antipszichotikus expozíció miatt a korai pszichózis minta jobb lehetőséget kínál az új vegyületek hatékonyságának hátterében álló agyi mechanizmusok vizsgálatára.

Glutamát-rendellenességeket szkizofréniában főként egyvoxel proton mágneses rezonancia spektroszkópiával (1H-MRS) dokumentáltak. A közelmúltban bevezették a glutamát (glutamát plusz glutamin, azaz: Glx) teljes agyi mérését háromdimenziós echo planáris spektroszkópiai képalkotással (3D-EPSI) és a neuromelanin mágneses rezonancia szkennelésével, amely a substantia nigra (S-N) dopaminkoncentrációjának érzékeny proxyja. Az S-N a dorsalis-striatális terminális mezők eredete, ahol pozitronemissziós tomográfiával (PET) végzett in vivo fokozott dopaminfelszabadulást dokumentáltak skizofréniás és bipoláris I-es betegekben. A lumateperon agyi dopaminra és glutamátra gyakorolt ​​hatását a pszichózis rágcsálómodelljeiben dokumentálták. Ez a kísérleti tanulmány a lumateperon in vivo hatásait vizsgálja a dopamin- és glutamát-anyagcsere központi mutatóira, valamint ezek kapcsolatát a hatékonysággal korai pszichózisban szenvedő betegeknél.

Jelentőség. Ennek a javaslatnak három jelentős konkrét vonatkozása van. Először is, a lumaterperon hatásosságát és tolerálhatóságát alátámasztó adatok az első epizód pszichózisban ösztönzik ennek a szernek a klinikai alkalmazását a skizofrénia és más kapcsolódó rendellenességek korai szakaszában. A lumateperon egyszeri adagolási profilja egyértelműen előnyt jelent ezeknél a betegeknél, akiknek gyakran vannak együttműködési problémái. Másodszor, a glutamáterg hiányok helyének meghatározása kritikus fontosságú a szonda elhelyezéséhez a jövőbeni neuromodulációs vizsgálatokhoz, amelyek célja a tartós pszichotikus tünetek javítása. Például, ha egy adott kérgi terület (például a mediális cingulátum) folyamatosan megnövelte a Glx-értéket részlegesen reagáló betegekben, a mediális cingulátumot célzó alacsony frekvenciájú koponyán keresztüli mágneses stimuláció (TMS) tüneti javulást eredményezhet azoknál a betegeknél, akiknél nem sikerül az elérhető antipszichotikus terápiát. Alternatív megoldásként a Glx klinikailag releváns csökkentése támogatná a nagyfrekvenciás TMS-t, amely meghatározott helyeket céloz meg. Végezetül, ezek a vizsgálatok a skizofrénia és a bipoláris-I jövőbeni posztmortem vizsgálataihoz anatómiai helyszínválasztást is szolgálnak, amelyek célja e betegségek molekuláris hátterének vizsgálata. Ez kritikus fontosságú a pszichózis kezelésére szolgáló új vegyületek kifejlesztésében, amelyek túlmutatnak a DA-2 blokádon.

Kísérleti tervezés és módszerek. Tantárgyak. Két csoport a kiinduláskor: első epizód pszichózisban (FEP) szenvedő betegek és HV-k. Ezt követően a FEP-et risperidonra vagy lumateperonra randomizálják 6 hétig. Minden FEP alanyt kétszer MRI-vel megvizsgálnak 3D 1H-MRS és S-N neuromelanin tekintetében, a kiinduláskor és 6 hetes kijelölt antipszichotikus terápia után. A HV-csoportot a kiinduláskor egyszer átvizsgálják.

A vizsgálat klinikai fázisai. A vizsgálat három klinikai fázisból áll: szűrés, kettős vak és átmenet.

i) Szűrés. A tájékozott beleegyezés után az alanyokat átvizsgálják a felvételi és kizárási kritériumok szempontjából. Ha szerepel, az alanyok SCID-interjút és kórtörténetet készítenek. A HV emellett elvégzi a MATRICS kognitív akkumulátort, egy MRI-vizsgálatot, és befejeződik a vizsgálat. A FEP elvégzi a kiindulási MRI-t és a laboratóriumi munkát (CBC, UA, kémia, TSH, májpanel, prolaktin, lipidek és éhomi vércukorszint -FBS), valamint egy fizikális vizsgálatot.

ii) Dupla vak. Az alapszintű klinikai mérések magukban foglalják a pszichopatológiai és mozgászavarok értékelését. A FEP-et a kiinduláskor 1:1 arányban randomizálják a lumateperonnal (42 mg/nap egyszeri adag) és a riszperidonnal (1 mg-os tabletta, céldózis 1-4 mg/nap) történő kezelésre. A tablettákat megvakítják, és a kutatópatika munkatársai minden vizit alkalmával 1 hetes adagot adnak ki a kutatópszichiáter klinikai értékelését követően. A betegek 1-4 tablettát vesznek be este, a pszichotikus/mániás tüneteket célzó vak gyógyszeres kezelést. A kezelő pszichiáter mérlegelése szerint a következő, nem vak kiegészítő pszichotróp gyógyszereket engedélyezik: a) benztropin 1-4 mg/nap (parkinsonizmus vagy dystonia kezelésére); b) lorazepam 1-4 mg/nap (akatizia, szorongás vagy álmatlanság kezelésére); c) propranolol 20-120 mg/nap (akathisia esetén); és d) trazodon 50-200 mg/nap álmatlanság kezelésére. Ezeket a kiegészítő gyógyszereket nem a kutatópatika biztosítja a vizsgálat részeként. Az alany rendszeres receptet kap, amelyet a helyi gyógyszertárában kell felírni.

A betegeket hetente látja a kutató pszichiáter és klinikai koordinátor, hogy felmérje a klinikai választ, a tolerálhatóságot, a megfelelőséget, és beállítsa a vak és bármilyen kiegészítő gyógyszert. A vizsgálat vége (6 hetes kezelés után) magában foglalja a MATRICS-ot, a második MRI-t és a második vérvizsgálatot (prolaktin, lipidek és FBS).

Ha a betegek jelentős, tartós intoleranciát tapasztalnak a kijelölt kezeléssel szemben (pl. parkinsonizmus, amely a propranolollal vagy lorazepammal végzett kezelés ellenére sem javul benztropinnal vagy akatiziával), a kezdeti gyógyszeres kezelést vakon átállítják az alternatív antipszichotikumra. Ha a vak gyógyszerváltás az eredeti gyógyszerrel végzett 3 hetes kezelés után vagy azt követően következik be, a vizsgálat végének értékelését előre kell haladni, hogy a lehető legközelebb lehessen befejezni a gyógyszerváltás időpontjához. Ha a váltás a kezelés 3 hete előtt történik, a vizsgálat végének értékelésére a tervek szerint, összesen 6 hét vak kezelés után kerül sor (a cél az, hogy a vizsgálati értékelések vége előtt biztosítsák az adott antipszichotikummal való maximális expozíció időtartamát valósulnak meg). Ha a páciens pszichotikus/mániás tünetei nem a várt módon reagálnak, a vak gyógyszeres kezelés fokozatosan megemelkedik (akár napi 4 tablettáig). Ha azonban a válasz hiánya továbbra is fennáll, a kutatópszichiáternek lehetősége lesz vakon váltani a gyógyszert (a fokozatos titrálás miatt a válaszhiány miatti gyógyszerváltásra nagyon ritkán számítunk). A tanulmány végi értékelések előrehaladnak, mint az intolerancia miatti váltáskor.

iii) Átmenet Végül a betegek átállnak lumateperonnal végzett nyílt antipszichotikus kezelésre (amelyet a vizsgálat szponzora biztosít legfeljebb 6 hónapig) vagy bármely más, az ellátás standardjának megfelelő szerre (amelyért a beteg lesz felelős). A betegeket 4 héten keresztül hetente látja a kutató pszichiáter a kiválasztott kezelés stabilizálása érdekében, mielőtt visszaküldené őket a páciens által választott közösségi szolgáltatóhoz. Ebben az átmeneti szakaszban minden egyéb gyógyszeres és pszichoszociális terápiát is ajánlunk az alanynak, amely megfelel az ellátás színvonalának.

c). Mágneses rezonancia. Az MR-vizsgálatot egyszer a kiinduláskor minden alanynál, majd egyszer 6 hetes FEP kettős vak kezelés után végezzük el. A protokoll szerkezeti MRI-ből, neuromelanin- és EPSI-vizsgálatokból áll.

d). Klinikai értékelések. A betegek pszichopatológiáját a következőkkel értékelik: a pozitív és negatív tüneteket értékelő skála (PANSS), a mánia a Young Mania értékelési skála, a depressziós tünetek a Calgary-i depresszió skála és a Columbia öngyilkosság súlyossági skálája. A mozgási mellékhatásokat a Simpson-Angus Skálával (SAS) a parkinsonizmusra, a Barnes Akathisia Skálával (BAS) és az Önkéntelen mozgás értékelése (AIMS) skálával fogják értékelni a tardív diszkinéziára.

e). Neurokognitív és funkcionális intézkedések. A MATRICS, a pszichóziskutatás standardja, egy átfogó neurokognitív eredmény, és minden tantárgyból egyszer kerül összegyűjtésre. A MATRICS számos területet értékel: feldolgozási sebesség, figyelem/éberség, munkamemória, verbális tanulás, vizuális tanulás, érvelés és problémamegoldás, valamint a szociális kogníció. Egyszer a kiinduláskor HV-ben és egyszer a 6 hetes kezelés végén FEP-ben gyűjtik össze (hogy jobban tükrözze a mögöttes kognitív kapacitást, az akut pszichózis hatásán kívül).

A funkcionális eredményt kiinduláskor a Specific Levels of Functioning Skála (SLOF) segítségével értékelik. Az SLOF-ot egy pszichotikus beteg gondozójának adják be, és 6 területet vizsgál: személyes gondoskodási készségeket, fizikai működést, interperszonális kapcsolatokat, társadalmi elfogadhatóságot, közösségi életvitel és munkakészségeket. A Validation of Everyday Real-World Outcomes tanulmány megállapította, hogy az SLOF a legerőteljesebben a neurokogníció és a mindennapi életkészségek teljesítményalapú mutatóihoz kapcsolódik.

f). Laboratóriumi intézkedések. A kettős vak kezelés megkezdése előtt minden FEP alanyon klinikai alapvizsgálatokon kell átesni a biztonságosság értékelése érdekében, beleértve a hemogramot (CBC), a kémiát (chem7), a májfunkciót (májpanel), a pajzsmirigy-stimuláló hormont (TSH) és a vizelet analízist. A tolerálhatóság vizsgálatához (a 2. cél szerint) a szérum prolaktint, lipideket és éhgyomri vércukorszintet össze kell gyűjteni a kiinduláskor és 6 hetes kettős vak kezelést követően. Minden vérvételt koplalás közben, délelőtt végeznek. Valamennyi alanynál (FEP és HV) vizelet gyógyszerszűrést is végeznek az MR-vizsgálat napján. Végül, a terhes nők MRI-nek való kitettségének megelőzése érdekében, minden fogamzóképes korú női résztvevőtől vizelet terhességi tesztet gyűjtenek minden egyes MRI-vizsgálat napján.