Relation entre l'efficacité de Lumateperone et le glutamate cérébral et la dopamine (Lumafep)

Efficacité. Examiner les relations différentielles entre l'efficacité des antipsychotiques et les modifications du métabolisme central dopaminergique et glutamatergique chez les patients atteints de psychose précoce traités par la lumatepérone et la rispéridone. Hypothèse 1a). L'efficacité de la lumatépérone sera directement liée aux modifications de la neuromélanine striée et du glutamate cingulaire médial. Hypothèse 1b). Avec la rispéridone, la relation avec l'efficacité sera limitée aux modifications de la neuromélanine striatale. Les mesures du glutamate cérébral et de la dopamine seront recueillies une fois chez les témoins sains pour aider à l'interprétation des résultats de base de la psychose.

Sécurité. Examiner les effets secondaires différentiels métaboliques extra-pyramidaux et périphériques chez les patients atteints de psychose précoce traités par la lumatepérone et la rispéridone. Hypothèse 2a). La rispéridone provoquera plus d'EPS que la lumatepérone, et cela sera lié à une augmentation plus importante de la prolactine. Hypothèse 2b). La rispéridone entraînera une prise de poids plus importante que la lumatepérone, et cela sera lié à des augmentations des lipides plasmatiques.

Arrière-plan:

La lumatepérone est un antipsychotique atypique efficace avec des effets dopamine, sérotonine et glutamate, un profil de tolérance bénin en termes d'EPS et de syndrome métabolique et l'avantage d'une dose unique. L'efficacité et la sécurité ont été établies par rapport au placebo chez les patients psychotiques chroniquement malades. Cependant, la lumatépérone n'a pas été testée contre un comparateur actif ni examinée dans le premier épisode de psychose. Avec la reconnaissance de l'importance de réduire la durée de la psychose non traitée, il devient essentiel d'établir l'efficacité et l'innocuité des antipsychotiques au début de la psychose. Les patients atteints de psychose précoce ont tendance à réagir plus vigoureusement que les patients atteints de maladies chroniques, mais peuvent être plus sensibles aux effets secondaires. De plus, en raison de l'absence ou de l'exposition antérieure minimale aux antipsychotiques, un échantillon de psychose précoce offre une meilleure opportunité d'examiner les mécanismes cérébraux sous-jacents à l'efficacité des nouveaux composés.

Des anomalies du glutamate ont été documentées dans la schizophrénie principalement avec la spectroscopie par résonance magnétique du proton à voxel unique (1H-MRS). La mesure du cerveau entier du glumate (glutamate plus glutamine, c'est-à-dire : Glx) avec une imagerie spectroscopique écho planaire tridimensionnelle (3D-EPSI) et un balayage par résonance magnétique de la neuromélanine, un indicateur sensible de la concentration de dopamine dans la substantia nigra (S-N) a été récemment mis en œuvre. Le S-N est à l'origine des champs terminaux dorso-striataux, où une augmentation de la libération de dopamine a été documentée in vivo chez les sujets schizophrènes et bipolaires-I avec tomographie par émission de positrons (TEP). Les effets de la lumatepérone sur la dopamine et le glutamate cérébraux ont été documentés dans des modèles de psychose chez les rongeurs. Cette étude pilote est proposée pour examiner les effets in vivo de la lumateperone sur les mesures centrales du métabolisme de la dopamine et du glutamate et leur relation avec l'efficacité, chez les patients atteints de psychose précoce.

Importance. Il y a trois implications spécifiques importantes pour cette proposition. Premièrement, les données soutenant l'efficacité et la tolérabilité de la lumaterpérone dans le premier épisode de psychose encourageront l'utilisation clinique de cet agent au début de l'évolution de la schizophrénie et d'autres troubles apparentés. Le profil de dose unique de lumateperone est clairement un avantage chez ces patients qui ont souvent des problèmes d'observance. Deuxièmement, l'identification de l'emplacement des déficits glutamatergiques est essentielle pour informer le placement de la sonde pour les futures études de neuromodulation, visant à améliorer les symptômes psychotiques persistants. Par exemple, si une zone corticale particulière (comme le cingulaire médial) a augmenté de manière persistante le Glx chez les patients partiellement réactifs, la stimulation magnétique transcrânienne (TMS) à basse fréquence ciblant le cingulaire médial peut entraîner une amélioration symptomatique chez les patients qui échouent au traitement antipsychotique disponible. Alternativement, des réductions cliniquement pertinentes de Glx soutiendraient le TMS à haute fréquence ciblant des emplacements spécifiques. Enfin, ces études éclaireront également la sélection du site anatomique pour les futures études post-mortem sur la schizophrénie et le bipolaire-I visant à examiner les fondements moléculaires de ces maladies. Ceci est essentiel pour le développement de nouveaux composés pour la psychose qui vont au-delà du blocage du DA-2.

Conception et méthodes expérimentales. Sujets. Deux groupes au départ : les patients atteints de premier épisode de psychose (PEP) et les HV. Par la suite, le FEP sera randomisé pour recevoir de la rispéridone ou de la lumatepérone pendant 6 semaines. Tous les sujets FEP seront scannés deux fois avec IRM pour 3D 1H-MRS et SN neuromélanine, au départ et après 6 semaines de traitement antipsychotique assigné. Le groupe HV sera scanné une fois à la ligne de base.

Phases cliniques de l'étude. L'étude comportera trois phases cliniques : dépistage, double aveugle et transition.

i) Dépistage. Après consentement éclairé, les sujets seront sélectionnés pour les critères d'inclusion et d'exclusion. S'ils sont inclus, les sujets rempliront un entretien SCID et un historique médical. HV complétera également la batterie cognitive MATRICS, une IRM et terminera l'étude. FEP effectuera une IRM de base et des travaux de laboratoire (CBC, UA, chimie, TSH, panel hépatique, prolactine, lipides et glycémie à jeun -FBS) ainsi qu'un examen physique.

ii) Double aveugle. Les mesures cliniques de base comprendront des cotes de psychopathologie et de troubles du mouvement. Le FEP sera randomisé 1:1 au départ pour un traitement par lumatepérone (dose unique de 42 mg/jour) par rapport à la rispéridone (comprimé de 1 mg, dose cible entre 1 et 4 mg/jour). Les comprimés seront aveuglés et un approvisionnement d'une semaine sera distribué par le personnel de la pharmacie de recherche à chaque visite, après des évaluations cliniques par le psychiatre de recherche. Les patients prendront entre 1 et 4 comprimés le soir de médicaments en aveugle ciblant les symptômes psychotiques/maniaques. Les médicaments psychotropes supplémentaires non aveugles suivants seront autorisés à la discrétion du psychiatre traitant : a) benztropine 1 à 4 mg/jour (pour le parkinsonisme ou la dystonie) ; b) lorazépam 1-4 mg/jour (pour l'akathisie, l'anxiété ou l'insomnie) ; c) propranolol 20-120 mg/jour (pour l'acathisie); et d) trazodone 50 à 200 mg/jour pour l'insomnie. Ces médicaments supplémentaires ne seront pas fournis par la pharmacie de recherche dans le cadre de l'étude. Le sujet recevra une ordonnance régulière à remplir dans sa pharmacie locale.

Les patients seront vus chaque semaine par le psychiatre de recherche et le coordinateur clinique pour évaluer la réponse clinique, la tolérabilité, l'observance et pour ajuster les médicaments en aveugle et tout supplément. La fin de l'étude (après 6 semaines de traitement) comprendra également le MATRICS, la deuxième IRM et la deuxième série d'analyses sanguines (prolactine, lipides et FBS).

Si les patients présentent une intolérance persistante significative au traitement assigné (ex : parkinsonisme qui ne s'améliore pas avec la benztropine ou akathisie malgré un traitement au propranolol ou au lorazépam), leur médication initiale sera basculée aveuglément vers l'antipsychotique alternatif. Si le changement de médicament en aveugle se produit à ou après 3 semaines de traitement avec le médicament d'origine, les évaluations de fin d'étude seront avancées pour être complétées aussi près que possible de la date du changement de médicament. Si le changement se produit avant 3 semaines de traitement, les évaluations de fin d'étude auront lieu comme prévu, après un total de 6 semaines de traitement en aveugle (l'objectif est d'assurer la durée maximale d'exposition à un antipsychotique particulier avant les évaluations de fin d'étude sont mis en œuvre). Si les symptômes psychotiques/maniaques du patient ne répondent pas comme prévu, la médication en aveugle sera progressivement augmentée (jusqu'à 4 comprimés par jour). Cependant, si l'absence de réponse persiste, le psychiatre chercheur aura également la possibilité de changer de médicament à l'aveugle (en raison de la titration progressive, nous nous attendons à ce que le changement de médicament dû à l'absence de réponse soit très rare). Les évaluations de fin d'étude seront avancées comme lors d'un changement pour cause d'intolérance.

iii) Transition Enfin, les patients seront transférés vers un traitement antipsychotique en ouvert avec lumateperone (fourni par le promoteur de l'étude jusqu'à 6 mois) ou vers tout autre agent selon la norme de soins (dont le patient sera responsable). Les patients seront vus chaque semaine pendant 4 semaines par le psychiatre chercheur pour une stabilisation sur le traitement sélectionné avant d'être renvoyés à un fournisseur communautaire choisi par le patient. Toute autre thérapie, pharmacologique et psychosociale, conforme à la norme de soins sera également recommandée au sujet pendant cette phase de transition.

c). Résonance magnétique. Les examens IRM seront effectués une fois au départ pour tous les sujets et une fois après 6 semaines de traitement en double aveugle pour la PEP. Le protocole consiste en des analyses d'IRM structurelle, de neuromélanine et d'EPSI.

d). Évaluations cliniques. Les patients seront évalués pour la psychopathologie avec : l'échelle d'évaluation des symptômes positifs et négatifs (PANSS), la manie avec l'échelle d'évaluation de la manie de Young, les symptômes dépressifs avec l'échelle de dépression de Calgary et l'échelle d'évaluation de la gravité du suicide de Columbia. Ils seront évalués pour les effets secondaires du mouvement avec l'échelle de Simpson-Angus (SAS) pour le parkinsonisme, l'échelle d'acathisie de Barnes (BAS) et l'échelle d'évaluation des mouvements involontaires (AIMS) pour la dyskinésie tardive.

e). Mesures neurocognitives et fonctionnelles. Le MATRICS, la norme dans la recherche sur la psychose, est un résultat neurocognitif global et sera collecté une fois chez tous les sujets. Le MATRICS évalue plusieurs domaines : la vitesse de traitement, l'attention/vigilance, la mémoire de travail, l'apprentissage verbal, l'apprentissage visuel, le raisonnement et la résolution de problèmes, et la cognition sociale. Il sera collecté une fois au départ dans le HV et une fois à la fin de 6 semaines de traitement dans le FEP (afin qu'il reflète mieux la capacité cognitive sous-jacente en dehors de l'impact de la psychose aiguë).

Le résultat fonctionnel sera évalué au départ avec l'échelle des niveaux spécifiques de fonctionnement (SLOF). Le SLOF est administré à l'aidant d'un patient psychotique et examine 6 domaines : habiletés de soins personnels, fonctionnement physique, relations interpersonnelles, acceptabilité sociale, activités de vie communautaire et habiletés de travail. L'étude Validation of Everyday Real-World Outcomes a révélé que le SLOF était le plus étroitement lié aux indices basés sur la performance de la neurocognition et des compétences de la vie quotidienne.

F). Mesures de laboratoire. Tous les sujets FEP subiront des mesures cliniques de base pour évaluer la sécurité avant de commencer le traitement en double aveugle, y compris l'hémogramme (CBC), la chimie (chem7), la fonction hépatique (panel hépatique), la thyréostimuline (TSH) et les analyses d'urine. Pour examiner la tolérance (conformément à l'objectif 2), la prolactine sérique, les lipides et la glycémie à jeun seront collectés au départ et après 6 semaines de traitement en double aveugle. Toutes les analyses de sang seront recueillies pendant le jeûne, le matin. De plus, tous les sujets (FEP et HV) subiront un dépistage des drogues dans l'urine le jour de l'IRM. Enfin, pour prévenir l'exposition des femmes enceintes à l'IRM, un test de grossesse urinaire sera prélevé chez toutes les participantes en âge de procréer le jour de chaque IRM.