Förhållandet mellan effektiviteten av Lumateperone och hjärnglutamat och dopamin (Lumafep)

Effektivitet. Att undersöka de differentiella sambanden mellan antipsykotisk effekt och förändringar i central dopaminerg och glutamaterg metabolism hos lumateperon- och risperidonbehandlade tidigt psykospatienter. Hypotes 1a). Lumateperons effekt kommer att vara direkt relaterad till både striatal neuromelanin och mediala cingulat glutamatförändringar. Hypotes 1b). Med risperidon kommer sambandet med effekt att vara begränsat till striatala neuromelaninförändringar. Mätningar på hjärnglutamat och dopamin kommer att samlas in en gång i friska kontroller för att hjälpa till vid tolkningen av baslinjefynd av psykos.

Säkerhet. Att undersöka de differentiella extrapyramidala och perifera metabola biverkningarna hos lumateperon- och risperidonbehandlade patienter med tidig psykos. Hypotes 2a). Risperidon kommer att orsaka mer EPS än lumateperon, och detta kommer att vara relaterat till större ökningar av prolaktin. Hypotes 2b). Risperidon kommer att orsaka större viktökning än lumateperon, och detta kommer att vara relaterat till ökningar av plasmalipider.

Bakgrund:

Lumateperon är ett effektivt atypiskt antipsykotiskt medel med dopamin-, serotonin- och glutamateffekter, en godartad säkerhetsprofil vad gäller EPS och metabolt syndrom och fördelen med en engångsdos. Effekt och säkerhet har fastställts jämfört med placebo hos kroniskt sjuka psykotiska patienter. Lumateperon har dock inte testats mot en aktiv komparator eller undersökts i första episod psykos. Med erkännandet av vikten av att minska varaktigheten av obehandlad psykos, blir det avgörande att fastställa effektivitet och säkerhet för antipsykotika tidigt i psykos. Tidiga psykospatienter tenderar att svara mer robust än kroniskt sjuka patienter, men kan vara mer känsliga för biverkningar. Dessutom, på grund av den frånvarande eller minimala tidigare antipsykotiska exponeringen, erbjuder ett tidigt psykosprov en bättre möjlighet att undersöka hjärnmekanismer som ligger till grund för effekten av nya föreningar.

Glutamatavvikelser har dokumenterats vid schizofreni främst med enkelvoxel protonmagnetisk resonansspektroskopi (1H-MRS). Helhjärnmätning av glumat (glutamat plus glutamin, dvs: Glx) med tredimensionell ekoplanar spektroskopisk avbildning (3D-EPSI) och magnetisk resonansskanning av neuromelanin, en känslig proxy för dopaminkoncentration i substantia nigra (S-N) har nyligen implementerats. S-N är ursprunget till de dorsal-striatala terminalfälten, där en ökad dopaminfrisättning har dokumenterats in vivo hos schizofreni och bipolär-I-patienter med positronemissionstomografi (PET). Lumateperons effekter på hjärnans dopamin och glutamat har dokumenterats i gnagarmodeller av psykoser. Denna pilotstudie föreslås för att undersöka in vivo-effekterna av lumateperon på centrala mått på dopamin- och glutamatmetabolism och deras samband med effekt, hos patienter med tidiga psykoser.

Betydelse. Det finns tre betydande specifika konsekvenser för detta förslag. För det första kommer data som stöder effektiviteten och tolerabiliteten av lumaterperon i första episod av psykos att uppmuntra klinisk användning av detta medel tidigt i förloppet av schizofreni och andra relaterade störningar. Enkeldosprofilen av lumateperon är helt klart en fördel för dessa patienter som ofta har problem med följsamheten. För det andra är identifiering av platsen för glutamaterga brister avgörande för att informera sondplacering för framtida neuromodulationsstudier, som syftar till att förbättra ihållande psykotiska symtom. Till exempel, om ett visst kortikalt område (som det mediala cingulatet) ihållande har ökat Glx hos patienter som delvis svarar, kan lågfrekvent transkraniell magnetisk stimulering (TMS) som riktar sig mot det mediala cingulatet resultera i symtomatisk förbättring för patienter som misslyckas med tillgänglig antipsykotisk terapi. Alternativt skulle kliniskt relevanta minskningar av Glx stödja högfrekvent TMS som riktar in sig på specifika platser. Slutligen kommer dessa studier också att informera om anatomisk platsval för framtida postmortemstudier av schizofreni och bipolär-I som syftar till att undersöka den molekylära grunden för dessa sjukdomar. Detta är avgörande för utvecklingen av nya föreningar för psykoser som går utöver DA-2-blockaden.

Experimentell design och metoder. Ämnen. Två grupper vid baslinjen: patienter med första episod psykos (FEP) och HV. Därefter kommer FEP att randomiseras till risperidon eller lumateperon i 6 veckor. Alla FEP-personer kommer att skannas två gånger med MRT för 3D 1H-MRS och S-N neuromelanin, vid baslinjen och efter 6 veckors tilldelad antipsykotisk behandling. HV-gruppen kommer att skannas en gång vid baslinjen.

Studiens kliniska faser. Studien kommer att ha tre kliniska faser: Screening, Double Blind och Transition.

i) Screening. Efter informerat samtycke kommer försökspersonerna att screenas för inklusions- och exkluderingskriterier. Om det ingår kommer försökspersonerna att genomföra en SCID-intervju och en medicinsk historia. HV kommer också att slutföra det kognitiva MATRICS-batteriet, en MR-skanning och kommer att avslutas med studien. FEP kommer att slutföra baslinje-MRT och laboratoriearbete (CBC, UA, kemi, TSH, leverpanel, prolaktin, lipider och fasteblodsocker -FBS) samt en fysisk undersökning.

ii) Dubbelblind. Kliniska baslinjemått kommer att inkludera betyg om psykopatologi och rörelsestörningar. FEP kommer att randomiseras 1:1 vid baslinjen till behandling med lumateperon (enkeldos 42 mg/dag) kontra risperidon (1 mg tablett, måldos mellan 1 och 4 mg/dag). Tabletterna kommer att förblindas och en veckas leverans kommer att delas ut av forskningsapotekets personal vid varje besök, efter kliniska bedömningar av forskningspsykiatern. Patienterna kommer att ta mellan 1 och 4 tabletter på kvällen med blindmedicinering riktad mot psykotiska/maniska symtom. Följande oblindade kompletterande psykotropa läkemedel kommer att tillåtas enligt den behandlande psykiaterns gottfinnande: a) benstropin 1-4 mg/dag (för parkinsonism eller dystoni); b) lorazepam 1-4 mg/dag (för akatisi, ångest eller sömnlöshet); c) propranolol 20-120 mg/dag (för akatisi); och d) trazodon 50 till 200 mg/dag för sömnlöshet. Dessa tilläggsläkemedel kommer inte att tillhandahållas av forskningsapoteket som en del av studien. Försökspersonen kommer att få ett vanligt recept att fylla på på hans/hennes lokala apotek.

Patienterna kommer att ses varje vecka av forskningspsykiatern och den kliniska koordinatorn för att bedöma klinisk respons, tolerabilitet, följsamhet och för att justera den blindade och eventuella kompletterande medicinering. Slutet av studien (efter 6 veckors behandling) kommer också att inkludera MATRICS, den andra MRI och den andra uppsättningen av blodprov (prolaktin, lipider och FBS).

Om patienter upplever någon betydande ihållande intolerans mot den tilldelade behandlingen (t.ex. parkinsonism som inte förbättras med benstropin eller akatisi trots behandling med propranolol eller lorazepam), kommer deras initiala medicinering blint att bytas till det alternativa antipsykotiska medlet. Om det blinda läkemedelsbytet inträffar vid eller efter 3 veckors behandling med det ursprungliga läkemedlet, kommer studiens slutbedömningar att framskridas för att slutföras så nära som möjligt till datumet för byte av läkemedel. Om bytet sker före 3 veckors behandling kommer studiens slutbedömningar att ske som planerat, efter totalt 6 veckors blindad behandling (målet är att säkerställa maximal exponeringslängd för ett visst antipsykotiskt medel innan studiens slut implementeras). Om patientens psykotiska/maniska symtom inte svarar som förväntat, kommer den blindade medicineringen att öka gradvis (upp till 4 tabletter per dag). Men om bristen på svar kvarstår, kommer forskningspsykiatern också att ha möjlighet att byta medicin blint (på grund av den gradvisa titreringen förväntar vi oss att medicinbytet på grund av bristande svar är mycket sällsynt). Studieslutsbedömningar kommer att förflyttas som vid byte på grund av intolerans.

iii) Övergång Slutligen kommer patienter att övergå till öppen antipsykotisk behandling med lumateperon (tillhandahålls av studiesponsor i upp till 6 månader) eller till något annat medel enligt standardvård (som patienten kommer att ansvara för). Patienterna kommer att ses varje vecka i 4 veckor av forskningspsykiatern för stabilisering av den valda behandlingen innan de remitteras tillbaka till en lokal vårdgivare som patienten väljer. Alla andra terapier, farmakologiska och psykosociala, som är förenliga med standarden på vården kommer också att rekommenderas till försökspersonen under denna övergångsfas.

c). Magnetisk resonans. MR-skanningar kommer att utföras en gång vid baslinjen för alla försökspersoner och en gång efter 6 veckors dubbelblind behandling för FEP. Protokollet består av strukturell MRI, Neuromelanin och EPSI-skanningar.

d). Kliniska betyg. Patienter kommer att utvärderas för psykopatologi med: Positiva And Negative Symptoms Rating Scale (PANSS), mani med Young Mania Rating Scale, depressiva symtom med Calgary Depression Scale och Columbia Suicide Severity Rating Scale. De kommer att bedömas för rörelsebiverkningar med Simpson-Angus Scale (SAS) för parkinsonism, Barnes Akathisia Scale (BAS) och Assessment of Involuntary Movement (AIMS) skalan för tardiv dyskinesi.

e). Neurokognitiva och funktionella åtgärder. MATRICS, standarden inom psykosforskning, är ett övergripande neurokognitivt resultat och kommer att samlas in i alla ämnen en gång. MATRICS utvärderar flera domäner: bearbetningshastighet, uppmärksamhet/vaksamhet, arbetsminne, verbal inlärning, visuell inlärning, resonemang och problemlösning och social kognition. Det kommer att samlas in en gång vid baslinjen i HV och en gång i slutet av 6 veckors behandling i FEP (så att det bättre återspeglar den underliggande kognitiva kapaciteten förutom effekten av akut psykos).

Funktionellt resultat kommer att bedömas vid baslinjen med skalan för specifika funktionsnivåer (SLOF). SLOF administreras till vårdgivaren till en psykotisk patient och undersöker 6 områden: personlig vård, fysisk funktion, mellanmänskliga relationer, social acceptans, aktiviteter i samhället och arbetsförmåga. Studien Validation of Everyday Real-World Outcomes fann att SLOF är mest robust relaterad till prestationsbaserade index för neurokognition och vardagslivsfärdigheter.

f). Laboratorieåtgärder. Alla FEP-personer kommer att genomgå kliniska baslinjeåtgärder för att bedöma säkerheten innan dubbelblind behandling påbörjas, inklusive hemogram (CBC), kemi (chem7), leverfunktion (leverpanel), sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) och urinanalyser. För att undersöka tolerabilitet (enligt mål 2) kommer serumprolaktin, lipider och fasteblodsocker att samlas in vid baslinjen och efter 6 veckors dubbelblind behandling. Allt blodprov kommer att samlas in under fasta, på förmiddagen. Alla försökspersoner (FEP och HV) kommer också att få en undersökning av urinläkemedel på dagen för MR-skanning. Slutligen, för att förhindra MR-exponering för gravida kvinnor, kommer ett uringraviditetstest att samlas in på alla kvinnliga deltagare i fertil ålder på dagen för varje MR-undersökning.