Relatie tussen werkzaamheid van lumateperon en hersenglutamaat en dopamine (Lumafep)

Doeltreffendheid. Om de differentiële relaties tussen antipsychotische werkzaamheid en veranderingen in het centrale dopaminerge en glutamaterge metabolisme te onderzoeken bij met lumateperon en risperidon behandelde vroege psychosepatiënten. Hypothese 1a). De werkzaamheid van lumateperone zal rechtstreeks verband houden met zowel striatale neuromelanine als mediale cingulaat glutamaatveranderingen. Hypothese 1b). Met risperidon zal de relatie met werkzaamheid beperkt zijn tot striatale neuromelanineveranderingen. Hersenglutamaat- en dopaminemetingen zullen eenmalig worden verzameld bij gezonde controles om te helpen bij de interpretatie van baseline psychose-bevindingen.

Veiligheid. Om de differentiële extrapiramidale en perifere metabole bijwerkingen te onderzoeken bij met lumateperon en risperidon behandelde vroege psychosepatiënten. Hypothese 2a). Risperidon zal meer EPS veroorzaken dan lumateperon, en dit zal verband houden met een grotere toename van prolactine. Hypothese 2b). Risperidon veroorzaakt een grotere gewichtstoename dan lumateperon, en dit houdt verband met verhogingen van plasmalipiden.

Achtergrond:

Lumateperone is een effectief atypisch antipsychoticum met dopamine-, serotonine- en glutamaateffecten, een goedaardig veiligheidsprofiel in termen van EPS en metabool syndroom en het voordeel van een enkele dosis. De werkzaamheid en veiligheid zijn vastgesteld in vergelijking met placebo bij chronisch zieke psychotische patiënten. Lumateperone is echter niet getest tegen een actieve comparator of onderzocht in eerste psychose-episode. Met de erkenning van het belang van het verkorten van de duur van onbehandelde psychose, wordt het van cruciaal belang om de werkzaamheid en veiligheid van antipsychotica vroeg in de psychose vast te stellen. Vroege psychosepatiënten hebben de neiging robuuster te reageren dan chronisch zieke patiënten, maar kunnen gevoeliger zijn voor bijwerkingen. Bovendien biedt een monster van een vroege psychose, vanwege de afwezigheid of minimale eerdere blootstelling aan antipsychotica, een betere mogelijkheid om hersenmechanismen te onderzoeken die ten grondslag liggen aan de werkzaamheid van nieuwe verbindingen.

Glutamaatafwijkingen zijn gedocumenteerd bij schizofrenie, voornamelijk met single-voxel proton magnetische resonantie spectroscopie (1H-MRS). Hele hersenmeting van glumaat (glutamaat plus glutamine, dwz: Glx) met driedimensionale echoplanaire spectroscopische beeldvorming (3D-EPSI) en magnatische resonantiescanning van neuromelanine, een gevoelige proxy voor dopamineconcentratie in de substantia nigra (SN) is onlangs geïmplementeerd. De S-N is de oorsprong van de dorsaal-striatale terminale velden, waar een verhoogde dopamine-afgifte in vivo is gedocumenteerd bij schizofrenie en bipolaire I-patiënten met positronemissietomografie (PET). De effecten van lumateperon op dopamine en glutamaat in de hersenen zijn gedocumenteerd in knaagdiermodellen van psychose. Deze pilootstudie wordt voorgesteld om de in-vivo-effecten van lumateperon op centrale metingen van het dopamine- en glutamaatmetabolisme en hun relatie met de werkzaamheid te onderzoeken bij patiënten met een vroege psychose.

Betekenis. Er zijn drie belangrijke specifieke implicaties voor dit voorstel. Ten eerste zullen gegevens die de werkzaamheid en verdraagbaarheid van lumaterperon bij psychose in de eerste episode ondersteunen, het klinische gebruik van dit middel in een vroeg stadium van schizofrenie en andere verwante stoornissen aanmoedigen. Het enkelvoudige dosisprofiel van lumateperon is duidelijk een voordeel bij deze patiënten die vaak therapietrouwsproblemen hebben. Ten tweede is het identificeren van de locatie van glutamaterge tekorten van cruciaal belang om de plaatsing van de sonde te informeren voor toekomstige neuromodulatiestudies, gericht op het verbeteren van aanhoudende psychotische symptomen. Als bijvoorbeeld een bepaald corticaal gebied (zoals het mediale cingulaat) de Glx aanhoudend heeft verhoogd bij gedeeltelijk responsieve patiënten, kan laagfrequente transcraniële magnetische stimulatie (TMS) gericht op het mediale cingulaat resulteren in symptomatische verbetering voor patiënten bij wie de beschikbare antipsychotische therapie faalt. Als alternatief zouden klinisch relevante reducties in Glx hoogfrequente TMS ondersteunen die gericht zijn op specifieke locaties. Ten slotte zullen deze studies ook anatomische locatieselectie ondersteunen voor toekomstige postmortale studies van schizofrenie en bipolaire I, gericht op het onderzoeken van de moleculaire onderbouwing van deze ziekten. Dit is van cruciaal belang voor de ontwikkeling van nieuwe verbindingen voor psychose die verder gaan dan de DA-2-blokkade.

Experimenteel ontwerp en methoden. onderwerpen. Twee groepen bij baseline: patiënten met een eerste psychose (FEP) en HV's. Vervolgens wordt FEP gedurende 6 weken gerandomiseerd naar risperidon of lumateperon. Alle FEP-proefpersonen zullen tweemaal worden gescand met MRI voor 3D 1H-MRS en SN-neuromelanine, bij baseline en na 6 weken toegewezen antipsychotische therapie. Bij baseline wordt de HV-groep één keer gescand.

Klinische fasen van de studie. De studie zal drie klinische fasen hebben: screening, dubbelblind en transitie.

ik) Screening. Na geïnformeerde toestemming worden proefpersonen gescreend op in- en uitsluitingscriteria. Indien opgenomen, zullen proefpersonen een SCID-interview en een medische geschiedenis invullen. HV voltooit ook de MATRICS cognitieve batterij, één MRI-scan en wordt afgerond met het onderzoek. FEP zal baseline MRI en laboratoriumwerk (CBC, UA, chemie, TSH, leverpanel, prolactine, lipiden en nuchtere bloedsuikerspiegel -FBS) voltooien, evenals een lichamelijk onderzoek.

ii) Dubbelblind. Klinische basismetingen omvatten beoordelingen van psychopathologie en bewegingsstoornissen. FEP zal bij baseline 1:1 worden gerandomiseerd naar behandeling met lumateperon (enkele dosis 42 mg/dag) vs. risperidon (1 mg tablet, streefdosis tussen 1 en 4 mg/dag). Tabletten worden geblindeerd en een voorraad voor 1 week wordt verstrekt door het personeel van de onderzoeksapotheek bij elk bezoek, na klinische beoordelingen door de onderzoekspsychiater. Patiënten nemen 's avonds tussen de 1 en 4 tabletten van geblindeerde medicatie gericht op psychotische/manische symptomen. De volgende niet-geblindeerde aanvullende psychotrope medicijnen zijn toegestaan ​​naar goeddunken van de behandelend psychiater: a) benztropine 1-4 mg/dag (voor parkinsonisme of dystonie); b) lorazepam 1-4 mg/dag (voor acathisie, angst of slapeloosheid); c) propranolol 20-120 mg/dag (voor acathisie); en d) trazodon 50 tot 200 mg/dag voor slapeloosheid. Deze aanvullende geneesmiddelen worden niet geleverd door de onderzoeksapotheek als onderdeel van het onderzoek. De proefpersoon krijgt een regulier recept om af te vullen bij zijn/haar plaatselijke apotheek.

Patiënten zullen wekelijks worden gezien door de onderzoekspsychiater en klinische coördinator om de klinische respons, verdraagbaarheid, therapietrouw te beoordelen en om de geblindeerde en eventuele aanvullende medicatie aan te passen. Het einde van de studie (na 6 weken behandeling) omvat ook de MATRICS, de tweede MRI en de tweede set bloedonderzoek (prolactine, lipiden en FBS).

Als patiënten een significante aanhoudende intolerantie voor de toegewezen behandeling ervaren (bijv. parkinsonisme dat niet verbetert met benztropine of acathisie ondanks behandeling met propranolol of lorazepam), zal hun eerste medicatie blindelings worden overgezet op het alternatieve antipsychoticum. Als de geblindeerde medicatiewisseling plaatsvindt op of na 3 weken behandeling met het oorspronkelijke geneesmiddel, wordt het einde van de studiebeoordelingen vervroegd om zo dicht mogelijk bij de datum van het wisselen van medicatie te worden voltooid. Als de omschakeling plaatsvindt vóór 3 weken behandeling, zullen de beoordelingen aan het einde van de studie plaatsvinden zoals gepland, na in totaal 6 weken geblindeerde behandeling (het doel is om de maximale duur van blootstelling aan een bepaald antipsychoticum te verzekeren vóór de beoordelingen aan het einde van de studie). worden uitgevoerd). Als de psychotische/manische symptomen van de patiënt niet reageren zoals verwacht, wordt de geblindeerde medicatie geleidelijk verhoogd (tot 4 tabletten per dag). Als het uitblijven van een respons aanhoudt, heeft de onderzoekspsychiater echter ook de mogelijkheid om blindelings van medicatie te veranderen (vanwege de geleidelijke titratie verwachten we dat de medicatieomschakeling wegens gebrek aan respons zeer zeldzaam zal zijn). Examens aan het einde van de studie worden vervroegd, net als bij overstappen wegens intolerantie.

iii) Overgang Ten slotte zullen patiënten worden overgezet op een open-label antipsychotische behandeling met lumateperon (geleverd door studiesponsor gedurende maximaal 6 maanden) of op een ander middel volgens de zorgstandaard (waarvoor de patiënt verantwoordelijk zal zijn). Patiënten zullen gedurende 4 weken wekelijks worden gezien door de onderzoekspsychiater voor stabilisatie van de geselecteerde behandeling voordat ze worden terugverwezen naar een door de patiënt gekozen aanbieder in de gemeenschap. Alle andere therapieën, farmacologisch en psychosociaal, die consistent zijn met de zorgstandaard, zullen tijdens deze overgangsfase ook aan de proefpersoon worden aanbevolen.

C). Magnetische resonantie. MR-scans zullen eenmaal worden uitgevoerd bij baseline voor alle proefpersonen en eenmaal na 6 weken dubbelblinde behandeling voor FEP. Het protocol bestaat uit structurele MRI-, Neuromelanine- en EPSI-scans.

D). Klinische beoordelingen. Patiënten worden beoordeeld op psychopathologie met: de Positive And Negative Symptomen-beoordelingsschaal (PANSS), manie met de Young Mania Rating Scale, depressieve symptomen met de Calgary Depression Scale en de Columbia Suicide Severity Rating Scale. Ze zullen worden beoordeeld op bijwerkingen van beweging met de Simpson-Angus Scale (SAS) voor parkinsonisme, Barnes Akathisia Scale (BAS) en de Assessment of Involuntary Movement (AIMS)-schaal voor tardieve dyskinesie.

e). Neurocognitieve en functionele maatregelen. De MATRICS, de standaard in psychose-onderzoek, is een algehele neurocognitieve uitkomst en wordt bij alle proefpersonen eenmalig verzameld. De MATRICS evalueert verschillende domeinen: verwerkingssnelheid, aandacht/waakzaamheid, werkgeheugen, verbaal leren, visueel leren, redeneren & probleemoplossing, en sociale cognitie. Het wordt een keer verzameld bij baseline in HV en een keer aan het einde van 6 weken behandeling bij FEP (zodat het beter de onderliggende cognitieve capaciteit weergeeft, afgezien van de impact van acute psychose).

Het functionele resultaat wordt bij baseline beoordeeld met de Specific Levels of Functioning-schaal (SLOF). De SLOF wordt afgenomen bij de verzorger van een psychotische patiënt en onderzoekt 6 domeinen: persoonlijke verzorgingsvaardigheden, fysiek functioneren, interpersoonlijke relaties, sociale aanvaardbaarheid, activiteiten van het gemeenschapsleven en werkvaardigheden. Uit de studie Validation of Everyday Real-World Outcomes bleek dat de SLOF het sterkst gerelateerd is aan op prestaties gebaseerde indices van neurocognitie en alledaagse vaardigheden.

F). Laboratorium maatregelen. Alle FEP-proefpersonen ondergaan basislijn klinische maatregelen om de veiligheid te beoordelen voordat dubbelblinde behandeling wordt gestart, waaronder hemogram (CBC), chemie (chem7), leverfunctie (hepatic panel), schildklierstimulerend hormoon (TSH) en urineanalyses. Om de verdraagbaarheid te onderzoeken (volgens doel 2) zullen serumprolactine, lipiden en nuchtere bloedsuiker worden verzameld bij aanvang en na 6 weken dubbelblinde behandeling. Al het bloedonderzoek wordt verzameld tijdens het vasten, in de ochtend. Ook zullen alle proefpersonen (FEP en HV) een urinetest ondergaan op de dag van de MR-scanning. Tot slot, om MRI-blootstelling aan zwangere vrouwen te voorkomen, zal op de dag van elke MRI-scan een urine-zwangerschapstest worden afgenomen bij alle vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd.