Vztah mezi účinností lumateperonu a mozkového glutamátu a dopaminu (Lumafep)

Účinnost. Zkoumat rozdílné vztahy mezi účinností antipsychotik a změnami centrálního dopaminergního a glutamátergního metabolismu u pacientů s časnou psychózou léčených lumateperonem a risperidonem. Hypotéza 1a). Účinnost lumateperonu bude přímo souviset se změnami striatálního neuromelaninu a mediálního cingulátu glutamátu. Hypotéza 1b). U risperidonu bude vztah s účinností omezen na změny striatálního neuromelaninu. Hodnoty glutamátu a dopaminu v mozku budou shromážděny jednou u zdravých kontrol, aby pomohly při interpretaci výchozích nálezů psychózy.

Bezpečnost. Zkoumat rozdílné extrapyramidové a periferní metabolické vedlejší účinky u pacientů s časnou psychózou léčených lumateperonem a risperidonem. Hypotéza 2a). Risperidon způsobí více EPS než lumateperon a to bude souviset s větším zvýšením prolaktinu. Hypotéza 2b). Risperidon způsobí větší přírůstek hmotnosti než lumateperon, a to bude souviset se zvýšením plazmatických lipidů.

Pozadí:

Lumateperon je účinné atypické antipsychotikum s účinky dopaminu, serotoninu a glutamátu, benigním bezpečnostním profilem z hlediska EPS a metabolického syndromu a výhodou jednorázové dávky. Účinnost a bezpečnost byla stanovena ve srovnání s placebem u chronicky nemocných psychotických pacientů. Lumateperon však nebyl testován proti aktivnímu komparátoru ani vyšetřen u první epizody psychózy. S uznáním důležitosti zkrácení doby trvání neléčené psychózy se stanovení účinnosti a bezpečnosti antipsychotik v rané fázi psychózy stává kritickým. Pacienti s časnou psychózou mají tendenci reagovat robustněji než chronicky nemocní pacienti, ale mohou být citlivější na vedlejší účinky. Navíc, vzhledem k nepřítomnosti nebo minimální předchozí expozici antipsychotikům, vzorek časné psychózy nabízí lepší příležitost prozkoumat mozkové mechanismy, které jsou základem účinnosti nových sloučenin.

Glutamátové abnormality byly dokumentovány u schizofrenie především jednovoxelovou protonovou magnetickou rezonanční spektroskopií (1H-MRS). Nedávno bylo implementováno celomozkové měření glutamátu (glutamát plus glutamin, tj.: Glx) pomocí trojrozměrného echo planárního spektroskopického zobrazování (3D-EPSI) a skenování neuromelaninu magnetickou rezonancí, což je citlivá proxy koncentrace dopaminu v substantia nigra (S-N). S-N je původem dorzálně-striatálních terminálních polí, kde bylo in vivo dokumentováno zvýšené uvolňování dopaminu u schizofrenie a bipolárních-I subjektů pomocí pozitronové emisní tomografie (PET). Účinky lumateperonu na mozkový dopamin a glutamát byly dokumentovány na modelech psychózy hlodavců. Tato pilotní studie je navržena ke zkoumání in vivo účinků lumateperonu na centrální měření metabolismu dopaminu a glutamátu a jejich vztah k účinnosti u pacientů s časnou psychózou.

Význam. Tento návrh má tři významné konkrétní důsledky. Za prvé, údaje podporující účinnost a snášenlivost lumaterperonu u první epizody psychózy podpoří klinické použití tohoto činidla v časném stádiu schizofrenie a dalších souvisejících poruch. Profil jedné dávky lumateperonu je jednoznačně výhodou u těchto pacientů, kteří mají často problémy s kompliancí. Za druhé, identifikace umístění glutamátergních deficitů je zásadní pro informování o umístění sondy pro budoucí neuromodulační studie, jejichž cílem je zlepšit přetrvávající psychotické symptomy. Například, pokud určitá kortikální oblast (jako mediální cingulát) trvale zvyšuje Glx u částečně reagujících pacientů, může nízkofrekvenční transkraniální magnetická stimulace (TMS) zacílená na mediální cingulát vést k symptomatickému zlepšení u pacientů, u kterých selhala dostupná antipsychotická terapie. Alternativně by klinicky relevantní snížení Glx podpořilo vysokofrekvenční TMS zacílení na konkrétní místa. A konečně, tyto studie budou také informovat o výběru anatomického místa pro budoucí posmrtné studie schizofrenie a bipolární-I zaměřené na zkoumání molekulárního základu těchto onemocnění. To je rozhodující pro vývoj nových sloučenin pro psychózu, které přesahují blokádu DA-2.

Experimentální design a metody. Předměty. Dvě skupiny na začátku: pacienti s první epizodou psychózy (FEP) a HV. Následně bude FEP randomizován na risperidon nebo lumateperon po dobu 6 týdnů. Všichni jedinci s FEP budou dvakrát skenováni pomocí MRI na 3D 1H-MRS a S-N neuromelanin, na začátku a po 6 týdnech přidělené antipsychotické terapie. Skupina HV bude skenována jednou na základní linii.

Klinické fáze studie. Studie bude mít tři klinické fáze: Screening, Double Blind a Transition.

i) Screening. Po informovaném souhlasu budou subjekty podrobeny screeningu na kritéria pro zařazení a vyloučení. Pokud jsou zahrnuty, subjekty absolvují SCID rozhovor a anamnézu. HV také dokončí kognitivní baterii MATRICS, jedno vyšetření magnetickou rezonancí a studie bude dokončena. FEP dokončí základní MRI a laboratorní práce (CBC, UA, chemie, TSH, jaterní panel, prolaktin, lipidy a krevní cukr nalačno – FBS) a také fyzikální vyšetření.

ii) Dvojité zaslepení. Základní klinická opatření budou zahrnovat hodnocení psychopatologie a pohybových poruch. FEP bude randomizována v poměru 1:1 na začátku léčby lumateperonem (jednorázová dávka 42 mg/den) vs. risperidon (1 mg tableta, cílová dávka mezi 1 až 4 mg/den). Tablety budou zaslepeny a pracovníci výzkumné lékárny budou při každé návštěvě vydávat zásobu na 1 týden na základě klinického hodnocení výzkumným psychiatrem. Pacienti budou užívat 1 až 4 tablety večer zaslepené medikace zaměřené na psychotické/manické příznaky. Podle uvážení ošetřujícího psychiatra budou povoleny následující nezaslepené doplňkové psychotropní léky: a) benztropin 1-4 mg/den (pro parkinsonismus nebo dystonii); b) lorazepam 1-4 mg/den (pro akatizii, úzkost nebo nespavost); c) propranolol 20-120 mg/den (pro akatizii); a d) trazodon 50 až 200 mg/den pro nespavost. Tyto doplňkové léky nebudou výzkumnou lékárnou v rámci studie poskytovány. Subjekt dostane pravidelný recept, který vyplní ve své místní lékárně.

Pacienti budou týdně sledováni výzkumným psychiatrem a klinickým koordinátorem, aby posoudili klinickou odpověď, snášenlivost, komplianci a upravili zaslepenou a jakoukoli doplňkovou medikaci. Konec studie (po 6 týdnech léčby) bude zahrnovat také MATRICS, druhou MRI a druhou sadu krevních testů (prolaktin, lipidy a FBS).

Pokud pacienti pociťují jakoukoli významnou přetrvávající intoleranci k přidělené léčbě (např.: parkinsonismus, který se nezlepší benztropinem nebo akatizie navzdory léčbě propranololem nebo lorazepamem), bude jejich počáteční léčba slepě převedena na alternativní antipsychotikum. Pokud k zaslepené změně medikace dojde po 3 týdnech léčby původním léčivem nebo po ní, vyhodnocení konce studie bude posunuto tak, aby bylo dokončeno co nejblíže k datu změny medikace. Pokud k přepnutí dojde před 3 týdny léčby, hodnocení konce studie proběhne podle plánu, po celkem 6 týdnech zaslepené léčby (cílem je zajistit maximální délku expozice konkrétnímu antipsychotiku před hodnocením na konci studie jsou implementovány). Pokud pacientovy psychotické/manické symptomy nereagují podle očekávání, zaslepená medikace se bude postupně zvyšovat (až 4 tablety denně). Pokud však nedostatečná odpověď přetrvává, výzkumný psychiatr bude mít také možnost změnit medikaci naslepo (z důvodu postupné titrace očekáváme, že změna medikace z důvodu nedostatečné odpovědi bude velmi vzácná). Hodnocení na konci studia bude pokročilé jako při přechodu z důvodu intolerance.

iii) Přechod Nakonec budou pacienti převedeni na otevřenou antipsychotickou léčbu lumateperonem (poskytovanou sponzorem studie po dobu až 6 měsíců) nebo na jakoukoli jinou látku podle standardní péče (za kterou bude pacient odpovědný). Pacienti budou navštěvováni každý týden po dobu 4 týdnů výzkumným psychiatrem za účelem stabilizace zvolené léčby, než budou odesláni zpět ke komunitnímu poskytovateli, kterého si pacient vybere. Během této přechodné fáze budou subjektu také doporučeny jakékoli jiné terapie, farmakologické a psychosociální, které jsou v souladu se standardem péče.

C). Magnetická rezonance. MR skeny budou provedeny jednou na začátku pro všechny subjekty a jednou po 6 týdnech dvojitě zaslepené léčby FEP. Protokol se skládá ze strukturálních MRI, neuromelaninových a EPSI skenů.

d). Klinická hodnocení. Pacienti budou hodnoceni z hlediska psychopatologie pomocí: hodnotící škály pozitivních a negativních příznaků (PANSS), mánie pomocí škály Young Mania Rating Scale, depresivních příznaků pomocí škály Calgary Depression Scale a Columbia Suicide Scale Rating Scale. Budou hodnoceny na vedlejší účinky pohybu pomocí Simpson-Angusovy škály (SAS) pro parkinsonismus, Barnesovy škály Akathisie (BAS) a škály Assessment of Involuntary Movement (AIMS) pro tardivní dyskinezi.

E). Neurokognitivní a funkční opatření. MATRICS, standard ve výzkumu psychózy, je celkovým neurokognitivním výsledkem a bude shromážděn u všech subjektů jednou. MATRICS hodnotí několik oblastí: rychlost zpracování, pozornost/bdělost, pracovní paměť, verbální učení, vizuální učení, uvažování a řešení problémů a sociální poznávání. Bude shromažďován jednou na začátku u HV a jednou na konci 6 týdnů léčby u FEP (aby lépe odrážel základní kognitivní kapacitu kromě dopadu akutní psychózy).

Funkční výsledek bude posouzen na výchozí úrovni pomocí škály specifických úrovní fungování (SLOF). SLOF se podává pečovateli o psychotického pacienta a zkoumá 6 oblastí: dovednosti osobní péče, fyzické fungování, mezilidské vztahy, sociální přijatelnost, aktivity komunitního života a pracovní dovednosti. Studie Validation of Everyday Real-World Outcomes zjistila, že SLOF nejsilněji souvisí s výkonnostními indexy neurokognice a každodenních životních dovedností.

F). Laboratorní opatření. Všichni jedinci s FEP podstoupí základní klinická opatření k posouzení bezpečnosti před zahájením dvojitě zaslepené léčby, včetně hemogramu (CBC), chemie (chem7), jaterních funkcí (hepatický panel), hormonu stimulujícího štítnou žlázu (TSH) a analýz moči. Pro vyšetření snášenlivosti (podle Cíle 2) bude odebrán sérový prolaktin, lipidy a krevní cukr nalačno na začátku a po 6 týdnech dvojitě zaslepené léčby. Všechny krevní testy budou shromažďovány během půstu, v dopoledních hodinách. Také všem subjektům (FEP a HV) bude v den MR skenování proveden screening moči. A konečně, aby se zabránilo vystavení těhotným ženám vystavení magnetické rezonanci, bude u všech účastnic v plodném věku v den každého vyšetření magnetickou rezonancí proveden těhotenský test z moči.