Lumateperonin tehon ja aivojen glutamaatin ja dopamiinin välinen suhde (Lumafep)

Tehokkuus. Tutkia antipsykoottisen tehon ja sentraalisen dopaminergisen ja glutamatergisen metabolian muutosten välisiä eroja lumateperonilla ja risperidonilla hoidetuilla varhaispsykoosipotilailla. Hypoteesi 1a). Lumateperonin tehokkuus liittyy suoraan sekä striataalisen neuromelaniinin että mediaalisen singulaattiglutamaatin muutoksiin. Hypoteesi 1b). Risperidonin suhde tehoon rajoittuu striataalisiin neuromelaniinin muutoksiin. Aivojen glutamaatti- ja dopamiinimittaukset kerätään kerran terveistä verrokeista auttamaan psykoosilöydösten tulkinnassa.

Turvallisuus. Tutkia erilaisia ​​ekstrapyramidaalisia ja perifeerisiä metabolisia sivuvaikutuksia lumateperonilla ja risperidonilla hoidetuilla varhaispsykoosipotilailla. Hypoteesi 2a). Risperidoni aiheuttaa enemmän EPS:ää kuin lumateperoni, ja tämä liittyy prolaktiinin suurempaan nousuun. Hypoteesi 2b). Risperidoni aiheuttaa enemmän painonnousua kuin lumateperoni, ja tämä liittyy plasman lipidien nousuun.

Tausta:

Lumateperoni on tehokas epätyypillinen antipsykootti, jolla on dopamiini-, serotoniini- ja glutamaattivaikutuksia, hyvänlaatuinen turvallisuusprofiili EPS:n ja metabolisen oireyhtymän suhteen sekä kerta-annoksen etu. Teho ja turvallisuus on osoitettu lumelääkkeeseen verrattuna kroonisesti sairailla psykoottisilla potilailla. Lumateperonia ei kuitenkaan ole testattu aktiivisella vertailuvalmisteella tai ensimmäisen psykoosin episodijakson yhteydessä. Käsittelemättömän psykoosin keston lyhentämisen tärkeyden tunnustaessa antipsykoottisten lääkkeiden tehon ja turvallisuuden varmistaminen psykoosin varhaisessa vaiheessa tulee kriittiseksi. Varhaiset psykoosipotilaat reagoivat yleensä voimakkaammin kuin kroonisesti sairaat potilaat, mutta voivat olla herkempiä sivuvaikutuksille. Lisäksi, koska aikaisempi antipsykoottinen altistus puuttuu tai oli vähäistä, varhainen psykoosinäyte tarjoaa paremman mahdollisuuden tutkia uusien yhdisteiden tehokkuuden taustalla olevia aivomekanismeja.

Glutamaattipoikkeavuuksia on dokumentoitu skitsofreniassa pääasiassa yhden vokselin protonimagneettiresonanssispektroskopialla (1H-MRS). Glumaatin (glutamaatti plus glutamiini eli Glx) koko aivomittaus kolmiulotteisella kaikutasospektroskooppisella kuvantamisella (3D-EPSI) ja neuromelaniinin magneettikuvauksella, joka on herkkä välityspalvelin dopamiinipitoisuudelle substantia nigrassa (S-N). S-N on dorsaali-striataaliterminaalien kenttien alkuperä, jossa lisääntynyt dopamiinin vapautuminen on dokumentoitu in vivo skitsofrenia- ja kaksisuuntaisen mielialahäiriön I koehenkilöillä positroniemissiotomografialla (PET). Lumateperonin vaikutukset aivojen dopamiiniin ja glutamaattiin on dokumentoitu jyrsijämalleissa psykoosista. Tämän pilottitutkimuksen tarkoituksena on tutkia lumateperonin in vivo -vaikutuksia dopamiini- ja glutamaatin aineenvaihdunnan keskeisiin mittareihin ja niiden suhdetta tehoon varhaisten psykoosipotilaiden kohdalla.

Merkitys. Tällä ehdotuksella on kolme merkittävää erityisvaikutusta. Ensinnäkin tiedot, jotka tukevat lumaterperonin tehoa ja siedettävyyttä ensimmäisessä psykoosissa, rohkaisevat tämän aineen kliinistä käyttöä skitsofrenian ja muiden siihen liittyvien häiriöiden varhaisessa vaiheessa. Lumateperonin kerta-annosprofiili on selkeä etu näillä potilailla, joilla on usein hoitomyöntymisongelmia. Toiseksi, glutamatergisten puutteiden sijainnin tunnistaminen on ratkaisevan tärkeää koettimen sijoittamisen kannalta tulevia neuromodulaatiotutkimuksia varten, joiden tarkoituksena on parantaa pysyviä psykoottisia oireita. Jos esimerkiksi tietyllä aivokuoren alueella (kuten mediaalisella singulaattilla) on jatkuvasti lisääntynyt Glx osittain reagoivilla potilailla, matalataajuinen transkraniaalinen magneettistimulaatio (TMS), joka kohdistuu mediaaliseen singulaattiin, voi johtaa oireiden paranemiseen potilailla, jotka eivät saa saatavilla olevaa antipsykoottista hoitoa. Vaihtoehtoisesti kliinisesti merkitykselliset Glx:n vähennykset tukisivat korkeataajuista TMS:ää, joka kohdistuu tiettyihin paikkoihin. Lopuksi nämä tutkimukset auttavat myös anatomisen paikan valinnassa tulevia skitsofrenian ja kaksisuuntaisen mielialahäiriön jälkeisiä tutkimuksia varten, joiden tarkoituksena on tutkia näiden sairauksien molekyyliperustaa. Tämä on kriittistä sellaisten uusien psykoosiyhdisteiden kehittämiselle, jotka ylittävät DA-2-salpauksen.

Kokeellinen suunnittelu ja menetelmät. Aiheet. Kaksi ryhmää lähtötilanteessa: ensimmäisen episodipsykoosin (FEP) potilaat ja hepatiittipotilaat. Myöhemmin FEP satunnaistetaan risperidoniksi tai lumateperoniksi 6 viikon ajaksi. Kaikki FEP-potilaat skannataan kahdesti MRI:llä 3D 1H-MRS:n ja S-N-neuromelaniinin varalta lähtötilanteessa ja 6 viikon määrätyn antipsykoottisen hoidon jälkeen. HV-ryhmä skannataan kerran lähtötilanteessa.

Tutkimuksen kliiniset vaiheet. Tutkimuksessa on kolme kliinistä vaihetta: seulonta, kaksoissokko ja siirtymävaihe.

i) Seulonta. Tietoisen suostumuksen jälkeen koehenkilöt seulotaan sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerien suhteen. Jos mukana, koehenkilöt suorittavat SCID-haastattelun ja sairaushistorian. HV suorittaa myös MATRICS-kognitiivisen pariston, yhden MRI-skannauksen ja lopettaa tutkimuksen. FEP suorittaa lähtötilanteen MRI- ja laboratoriotyöt (CBC, UA, kemia, TSH, maksapaneeli, prolaktiini, lipidit ja paastoverensokeri -FBS) sekä fyysisen kokeen.

ii) Double Blind. Kliiniset perusmittaukset sisältävät psykopatologian ja liikehäiriöiden arvioinnit. FEP satunnaistetaan alussa suhteessa 1:1 lumateperonihoitoon (kerta-annos 42 mg/vrk) vs. risperidoni (1 mg tabletti, tavoiteannos 1-4 mg/vrk). Tutkimusapteekin henkilökunta sokkouttaa tabletit, ja tutkimuspsykiatrin kliinisen arvioinnin jälkeen tutkimusapteekin henkilökunta jakaa yhden viikon ajan. Potilaat ottavat iltaisin 1-4 tablettia psykoottisiin/maanisiin oireisiin kohdistettua sokkohoitoa. Seuraavat psykotrooppiset lisälääkkeet ovat sallittuja hoitavan psykiatrin harkinnan mukaan: a) bentstropiini 1-4 mg/vrk (parkinsonismi tai dystonia); b) loratsepaami 1-4 mg/vrk (akatisiaan, ahdistuneisuuteen tai unettomuuteen); c) propranololi 20-120 mg/päivä (akatisialle); ja d) tratsodoni 50 - 200 mg/päivä unettomuuteen. Tutkimusapteekki ei toimita näitä lisälääkkeitä osana tutkimusta. Tutkittava saa säännöllisen reseptin täytettäväksi paikallisesta apteekistaan.

Tutkimuspsykiatri ja kliininen koordinaattori tapaavat potilaat viikoittain kliinisen vasteen, siedettävyyden ja hoitomyöntyvyyden arvioimiseksi sekä sokkoutettujen ja mahdollisten lisälääkkeiden säätämiseksi. Tutkimuksen loppuun (6 viikon hoidon jälkeen) sisältyy myös MATRICS, toinen MRI ja toinen veritutkimussarja (prolaktiini, lipidit ja FBS).

Jos potilaalla esiintyy merkittävää jatkuvaa intoleranssia määrätylle hoidolle (esim. parkinsonismi, joka ei parane bentstropiinilla tai akatisialla propranololi- tai loratsepaamihoidosta huolimatta), heidän ensimmäinen lääkityksensä vaihdetaan sokeasti vaihtoehtoiseen psykoosilääkkeeseen. Jos sokkoutettujen lääkitysten vaihto tapahtuu 3 viikon hoidon aikana alkuperäisellä lääkkeellä tai sen jälkeen, tutkimuksen loppuarvioinnit viedään päätökseen mahdollisimman lähellä lääkityksen vaihtopäivää. Jos vaihto tapahtuu ennen 3 viikon hoidon aloittamista, tutkimuksen päättymisarvioinnit suoritetaan suunnitellusti, yhteensä 6 viikon sokkohoidon jälkeen (tavoitteena on varmistaa tietylle antipsykootille altistuksen enimmäispituus ennen tutkimusarviointien päättymistä toteutetaan). Jos potilaan psykoottiset/maaniset oireet eivät reagoi odotetulla tavalla, sokkoutettua lääkitystä lisätään asteittain (jopa 4 välilehteä päivässä). Kuitenkin, jos vasteen puute jatkuu, tutkijapsykiatrilla on myös mahdollisuus vaihtaa lääkitystä sokeasti (asteittaisen titrauksen vuoksi oletamme, että lääkityksen vaihtaminen vasteen puutteen vuoksi on hyvin harvinaista). Opintojen loppuarvioinnit etenevät kuten suvaitsemattomuuden vuoksi vaihtaessa.

iii) Siirtyminen Lopuksi potilaat siirretään avoimeen antipsykoottiseen hoitoon lumateperonilla (tutkimuksen sponsorin tarjoama enintään 6 kuukauden ajan) tai mihin tahansa muuhun hoitotavan mukaiseen aineeseen (josta potilas on vastuussa). Tutkimuspsykiatri vierailee potilaat viikoittain 4 viikon ajan valitun hoidon vakauttamiseksi, ennen kuin heidät lähetetään takaisin potilaan valitsemalle yhteisöpohjaiselle palveluntarjoajalle. Kaikkia muita hoitomuotoja, farmakologisia ja psykososiaalisia, jotka ovat yhdenmukaisia ​​hoitostandardien kanssa, suositellaan myös tutkittavalle tämän siirtymävaiheen aikana.

c). Magneettinen resonanssi. MR-skannaukset tehdään kerran lähtötilanteessa kaikille koehenkilöille ja kerran 6 viikon kaksoissokkohoidon jälkeen FEP:lle. Protokolla koostuu rakenteellisista MRI-, neuromelaniini- ja EPSI-skannauksista.

d). Kliiniset arvosanat. Potilaiden psykopatologia arvioidaan positiivisten ja negatiivisten oireiden arviointiasteikolla (PANSS), mania Young Mania -luokitusasteikolla, masennusoireet Calgaryn masennusasteikolla ja Columbia itsemurhavakavuusasteikolla. Heidän liikkeiden sivuvaikutuksia arvioidaan Simpson-Angus-asteikolla (SAS) parkinsonismia varten, Barnes Akathisia -asteikolla (BAS) ja Assessment of Involuntary Movement (AIMS) -asteikolla tardiivin dyskinesian osalta.

e). Neurokognitiiviset ja toiminnalliset toimenpiteet. MATRICS, psykoositutkimuksen standardi, on yleinen neurokognitiivinen tulos, ja se kerätään kaikista aiheista kerran. MATRICS arvioi useita osa-alueita: prosessointinopeutta, tarkkaavaisuutta/valppautta, työmuistia, sanallista oppimista, visuaalista oppimista, päättelyä ja ongelmanratkaisua sekä sosiaalista kognitiota. Se kerätään kerran lähtötilanteessa HV:ssä ja kerran 6 viikon hoidon lopussa FEP:ssä (jotta se kuvastaa paremmin taustalla olevaa kognitiivista kapasiteettia akuutin psykoosin vaikutuksia lukuun ottamatta).

Toiminnallinen tulos arvioidaan lähtötilanteessa SLOF-asteikolla (Specific Levels of Functioning scale). SLOF annetaan psykoottisen potilaan omaishoitajalle ja se tutkii 6 osa-aluetta: henkilökohtaiset hoitotaidot, fyysinen toiminta, ihmissuhteet, sosiaalinen hyväksyttävyys, yhteisöelämän toiminta ja työtaidot. Validation of Everyday Real-World Outcomes -tutkimuksessa havaittiin, että SLOF liittyy voimakkaimmin suorituskykyyn perustuviin neurokognition ja jokapäiväisten elämäntaitojen indekseihin.

f). Laboratoriotoimenpiteet. Kaikille FEP-potilaille tehdään perustason kliiniset toimenpiteet turvallisuuden arvioimiseksi ennen kaksoissokkohoidon aloittamista, mukaan lukien hemogrammi (CBC), kemia (chem7), maksan toiminta (maksapaneeli), kilpirauhasta stimuloiva hormoni (TSH) ja virtsaanalyysit. Sietävyyden tutkimiseksi (tavoitteen 2 mukaisesti) seerumin prolaktiini, lipidit ja paastoverensokeri kerätään lähtötilanteessa ja 6 viikon kaksoissokkohoidon jälkeen. Kaikki verityöt kerätään paaston aikana aamulla. Myös kaikille koehenkilöille (FEP ja HV) tehdään virtsan lääkeseulonta MR-kuvauspäivänä. Lopuksi raskaana olevien naisten MRI-altistumisen estämiseksi kaikilta hedelmällisessä iässä olevilta naisilta kerätään virtsaraskaustesti jokaisen magneettikuvauksen päivänä.