Lumateperone疗效与脑谷氨酸和多巴胺的关系 (Lumafep)

功效。 研究抗精神病药疗效与 lumateperone 和利培酮治疗的早期精神病患者中枢多巴胺能和谷氨酸能代谢变化之间的差异关系。 假设 1a)。 Lumateperone 的功效将与纹状体神经黑色素和内侧扣带回谷氨酸的变化直接相关。 假设 1b)。 对于利培酮，与疗效的关系将仅限于纹状体神经黑色素的变化。 将在健康对照中收集一次脑谷氨酸和多巴胺测量值，以帮助解释基线精神病发现。

安全。 检查 lumateperone 和利培酮治疗的早期精神病患者不同的锥体外系和外周代谢副作用。 假设 2a)。 利培酮比 lumateperone 引起更多的 EPS，这与催乳素的增加有关。 假设 2b)。 与lumateperone相比，利培酮引起的体重增加更大，这与血浆脂质的增加有关。

背景：

Lumateperone 是一种有效的非典型抗精神病药，具有多巴胺、5-羟色胺和谷氨酸作用，在 EPS 和代谢综合征方面具有良好的安全性，并且具有单剂量的优势。 与安慰剂相比，在慢性精神病患者中的疗效和安全性已经确定。 然而，lumateperone 尚未针对活性比较剂进行测试或在首发精神病中进行检查。 随着人们认识到减少未经治疗的精神病持续时间的重要性，在精神病早期确定抗精神病药的疗效和安全性变得至关重要。 早期精神病患者往往比慢性病患者反应更强烈，但可能对副作用更敏感。 此外，由于之前没有或很少接触抗精神病药物，早期精神病样本提供了更好的机会来检查新化合物功效的大脑机制。

主要通过单体素质子磁共振波谱 (1H-MRS) 记录了精神分裂症中的谷氨酸异常。 谷氨酸（谷氨酸加谷氨酰胺，即：Glx）的全脑测量与三维回波平面光谱成像（3D-EPSI）和神经黑色素的磁共振扫描，神经黑色素是黑质（S-N）中多巴胺浓度的敏感代表最近已经实施。 S-N 是背侧-纹状体末端场的起源，在精神分裂症和双相 I 型受试者的体内使用正电子发射断层扫描 (PET) 记录到多巴胺释放增加。 lumateperone 对大脑多巴胺和谷氨酸的影响已在啮齿动物精神病模型中得到证实。 这项初步研究旨在检查 lumateperone 对早期精神病患者的多巴胺和谷氨酸代谢中枢指标的体内影响及其与疗效的关系。

意义。 该提案具有三个重要的具体含义。 首先，支持 lumaterperone 在首发精神病中的疗效和耐受性的数据将鼓励在精神分裂症和其他相关疾病的早期临床使用该药物。 对于这些经常有依从性问题的患者来说，lumateperone 的单次剂量特征显然是一个优势。 其次，确定谷氨酸能缺陷的位置对于告知未来神经调节研究的探针位置至关重要，旨在改善持续性精神病症状。 例如，如果特定皮质区域（如内侧扣带回）在部分反应患者中持续增加 Glx，则针对内侧扣带回的低频经颅磁刺激 (TMS) 可能会改善抗精神病药物治疗失败的患者的症状。 或者，Glx 的临床相关减少将支持针对特定位置的高频 TMS。 最后，这些研究还将为未来精神分裂症和双相 I 型尸检研究的解剖学部位选择提供信息，旨在检查这些疾病的分子基础。 这对于开发超越 DA-2 封锁的精神病新化合物至关重要。

实验设计和方法。 主题。 基线时的两组：首发精神病 (FEP) 患者和 HV。 随后，FEP 将随机分配至利培酮或 lumateperone，持续 6 周。 在基线时和分配的抗精神病药物治疗 6 周后，所有 FEP 受试者将使用 MRI 扫描两次 3D 1H-MRS 和 S-N 神经黑色素。 HV 组将在基线扫描一次。

研究的临床阶段。 该研究将分为三个临床阶段：筛选、双盲和过渡。

i) 筛选。 知情同意后，将根据纳入和排除标准筛选受试者。 如果包括在内，受试者将完成 SCID 访谈和病史。 HV 还将完成 MATRICS 认知电池、一次 MRI 扫描，并将完成研究。 FEP 将完成基线 MRI 和实验室工作（CBC、UA、化学、TSH、肝脏面板、催乳素、脂质和空腹血糖 -FBS）以及体检。

ii) 双盲。 基线临床措施将包括精神病理学和运动障碍评级。 FEP 将在基线时以 1:1 的比例随机分配至 lumateperone（单剂量 42 mg/天）与利培酮（1 mg 片剂，目标剂量在 1 至 4 mg/天之间）治疗组。 在研究精神病医生进行临床评估后，研究药房工作人员将在每次访问时对药片进行盲法和 1 周的供应。 患者将在晚上服用 1 至 4 片针对精神病/躁狂症状的盲法药物。 治疗精神病医生可酌情允许使用以下未设盲的补充精神药物： a) 苯托品 1- 4 mg/天（用于帕金森症或肌张力障碍）； b) 劳拉西泮 1-4 毫克/天（用于静坐不能、焦虑或失眠）； c) 普萘洛尔 20-120 mg/天（用于静坐不能）； d) 曲唑酮 50 至 200 毫克/天用于治疗失眠。 作为研究的一部分，研究药房不会提供这些补充药物。 受试者将获得一张常规处方，以在他/她当地的药房填写。

研究精神科医生和临床协调员将每周会见患者，以评估临床反应、耐受性、依从性并调整盲法和任何补充药物。 研究结束时（治疗 6 周后）还将包括 MATRICS、第二次 MRI 和第二组血液检查（催乳素、脂质和胎牛血清）。

如果患者对分配的治疗有任何显着的持续性不耐受（例如：帕金森病用苯托品或静坐不能改善，尽管用普萘洛尔或劳拉西泮治疗），他们的初始药物将盲目地转换为替代抗精神病药物。 如果在使用原始药物治疗 3 周时或之后发生盲法药物转换，则研究结束评估将提前完成，以尽可能接近转换药物的日期。 如果转换发生在治疗 3 周之前，则研究结束评估将按计划在总共 6 周的盲法治疗后进行（目标是确保在研究评估结束之前接触特定抗精神病药物的最大时间）已实施）。 如果患者的精神病/躁狂症状没有如预期的那样反应，则盲法用药将逐渐增加（每天最多 4 片）。 然而，如果仍然缺乏反应，研究精神病医生也可以选择盲目更换药物（由于逐渐滴定，我们预计由于缺乏反应而更换药物的情况非常罕见）。 由于不容忍而转换时，研究评估的结束将提前。

iii) 过渡 最后，患者将过渡到使用 lumateperone 的开放标签抗精神病药物治疗（由研究赞助商提供长达 6 个月）或根据护理标准（患者将负责）的任何其他药物。 在被转回患者选择的社区提供者之前，研究精神病学家将每周对患者进行为期 4 周的看诊，以稳定所选治疗的情况。 在此过渡阶段，还将向受试者推荐符合护理标准的任何其他药物和心理社会疗法。

C）。磁共振。 MR 扫描将在所有受试者的基线时进行一次，并在 FEP 双盲治疗 6 周后进行一次。 该协议包括结构 MRI、神经黑色素和 EPSI 扫描。

d).临床评级。 将使用以下方法对患者进行精神病理学评估：阳性和阴性症状评定量表 (PANSS)、使用 Young Mania 评定量表的躁狂症、使用卡尔加里抑郁量表的抑郁症状和 Columbia 自杀严重程度评定量表。 他们将使用帕金森症的辛普森-安格斯量表 (SAS)、巴恩斯静坐不能量表 (BAS) 和迟发性运动障碍的非自愿运动评估 (AIMS) 量表评估运动副作用。

e).神经认知和功能测量。 MATRICS 是精神病研究的标准，是一个整体的神经认知结果，将在所有受试者中收集一次。 MATRICS 评估几个领域：处理速度、注意力/警惕性、工作记忆、语言学习、视觉学习、推理和解决问题以及社会认知。 它将在 HV 的基线时收集一次，在 FEP 的 6 周治疗结束时收集一次（以便更好地反映潜在的认知能力，而不是急性精神病的影响）。

功能结果将在基线时使用特定功能水平量表 (SLOF) 进行评估。 SLOF 是对精神病患者的看护者进行的，检查 6 个领域：个人护理技能、身体机能、人际关系、社会可接受性、社区生活活动和工作技能。 日常真实世界结果验证研究发现，SLOF 与神经认知和日常生活技能的基于表现的指数最密切相关。

F）。实验室措施。 在开始双盲治疗之前，所有 FEP 受试者都将接受基线临床措施以评估安全性，包括血象 (CBC)、生化 (chem7)、肝功能 (hepatic panel)、促甲状腺激素 (TSH) 和尿液分析。 为了检查耐受性（根据目标 2），将在基线时和双盲治疗 6 周后收集血清催乳素、血脂和空腹血糖。 所有血液检查都将在清晨禁食时采集。 此外，所有受试者（FEP 和 HV）都将在 MR 扫描当天进行尿液药物筛查。 最后，为了防止 MRI 暴露于怀孕女性，将在每次 MRI 扫描当天收集所有育龄女性参与者的尿妊娠试验。