Forholdet mellom effekten av Lumateperone og hjerneglutamat og dopamin (Lumafep)

Effektivitet. For å undersøke de differensielle sammenhengene mellom antipsykotisk effekt og endringer i sentral dopaminerg og glutamaterg metabolisme hos lumateperon- og risperidonbehandlede tidlige psykosepasienter. Hypotese 1a). Lumateperons effekt vil være direkte relatert til både striatal neuromelanin og mediale cingulate glutamatforandringer. Hypotese 1b). Med risperidon vil forholdet til effekt være begrenset til striatale nevromelaninforandringer. Hjerneglutamat- og dopaminmål vil bli samlet inn én gang i friske kontroller for å hjelpe til med tolkningen av grunnlinjepsykosefunn.

Sikkerhet. Å undersøke de differensielle ekstrapyramidale og perifere metabolske bivirkningene hos lumateperon- og risperidonbehandlede tidlige psykosepasienter. Hypotese 2a). Risperidon vil gi mer EPS enn lumateperon, og dette vil være relatert til større økning i prolaktin. Hypotese 2b). Risperidon vil gi større vektøkning enn lumateperon, og dette vil være relatert til økninger i plasmalipider.

Bakgrunn:

Lumateperon er et effektivt atypisk antipsykotikum med dopamin-, serotonin- og glutamateffekter, en godartet sikkerhetsprofil når det gjelder EPS og metabolsk syndrom og fordelen med en enkelt dose. Effekt og sikkerhet er fastslått sammenlignet med placebo hos kronisk syke psykotiske pasienter. Lumateperon er imidlertid ikke testet mot en aktiv komparator eller undersøkt i første episode psykose. Med erkjennelsen av viktigheten av å redusere varigheten av ubehandlet psykose, blir det avgjørende å etablere effekt og sikkerhet av antipsykotika tidlig i psykose. Pasienter med tidlig psykose har en tendens til å reagere mer robust enn kronisk syke pasienter, men kan være mer følsomme for bivirkninger. I tillegg, på grunn av fraværende eller minimal tidligere antipsykotisk eksponering, gir en tidlig psykoseprøve en bedre mulighet til å undersøke hjernemekanismer som ligger til grunn for effekten av nye forbindelser.

Glutamatavvik har blitt dokumentert ved schizofreni hovedsakelig med enkelt-voxel proton magnetisk resonansspektroskopi (1H-MRS). Helhjernemåling av glumat (glutamat pluss glutamin dvs.: Glx) med tredimensjonal ekkoplanar spektroskopisk avbildning (3D-EPSI) og magnatisk resonansskanning av neuromelanin, en sensitiv proxy for dopaminkonsentrasjon i substantia nigra (S-N) har nylig blitt implementert. S-N er opprinnelsen til de dorsal-striatale terminalfeltene, hvor det er dokumentert økt dopaminfrigjøring in vivo hos schizofreni og bipolar-I personer med positronemisjonstomografi (PET). Lumateperon-effektene på hjernens dopamin og glutamat er dokumentert i gnagermodeller for psykose. Denne pilotstudien er foreslått for å undersøke in vivo-effektene av lumateperon på sentrale mål for dopamin- og glutamatmetabolisme og deres forhold til effekt hos tidlige psykosepasienter.

Betydning. Det er tre vesentlige spesifikke implikasjoner for dette forslaget. For det første vil data som støtter effektiviteten og toleransen til lumaterperon i psykose i første episode oppmuntre til klinisk bruk av dette middelet tidlig i løpet av schizofreni og andre relaterte lidelser. Enkeldoseprofilen av lumateperon er helt klart en fordel hos disse pasientene som ofte har problemer med compliance. For det andre er det avgjørende å identifisere plasseringen av glutamatergiske mangler for å informere om sondeplassering for fremtidige nevromodulasjonsstudier, med sikte på å forbedre vedvarende psykotiske symptomer. For eksempel, hvis et bestemt kortikalt område (som det mediale cingulatet) har vedvarende økt Glx hos pasienter med delvis respons, kan lavfrekvent transkraniell magnetisk stimulering (TMS) rettet mot det mediale cingulate resultere i symptomatisk forbedring for pasienter som mislykkes med tilgjengelig antipsykotisk behandling. Alternativt vil klinisk relevante reduksjoner i Glx støtte høyfrekvente TMS rettet mot spesifikke steder. Til slutt vil disse studiene også informere anatomisk stedsvalg for fremtidige postmortem-studier av schizofreni og bipolar-I med sikte på å undersøke den molekylære grunnen til disse sykdommene. Dette er avgjørende for utviklingen av nye forbindelser for psykose som går utover DA-2-blokade.

Eksperimentell design og metoder. Emner. To grupper ved baseline: første episode psykose (FEP) pasienter og HVs. Deretter vil FEP randomiseres til risperidon eller lumateperon i 6 uker. Alle FEP-personer vil bli skannet to ganger med MR for 3D 1H-MRS og S-N neuromelanin, ved baseline og etter 6 uker med tildelt antipsykotisk behandling. HV-gruppen vil bli skannet én gang ved baseline.

Kliniske faser av studien. Studien vil ha tre kliniske faser: Screening, Double Blind og Transition.

i) Screening. Etter informert samtykke vil forsøkspersonene bli screenet for inkluderings- og eksklusjonskriterier. Hvis inkludert, vil forsøkspersonene fullføre et SCID-intervju og en medisinsk historie. HV vil også fullføre MATRICS kognitive batteri, en MR-skanning og vil være ferdig med studien. FEP vil fullføre baseline MR og laboratoriearbeid (CBC, UA, kjemi, TSH, leverpanel, prolaktin, lipider og fastende blodsukker -FBS) samt en fysisk undersøkelse.

ii) Dobbel blind. Baseline kliniske mål vil inkludere psykopatologi og bevegelsesforstyrrelser vurderinger. FEP vil bli randomisert 1:1 ved baseline til behandling med lumateperon (enkeltdose 42 mg/dag) vs. risperidon (1 mg tablett, måldose mellom 1 og 4 mg/dag). Tabletter vil bli blindet og en ukes forsyning vil bli utlevert av forskningsapotekets ansatte ved hvert besøk, etter kliniske vurderinger av forskningspsykiateren. Pasienter vil ta mellom 1 og 4 tabletter om kvelden med blindet medisin rettet mot psykotiske/maniske symptomer. Følgende ikke-blindede supplerende psykotrope medisiner vil bli tillatt etter den behandlende psykiaterens skjønn: a) benztropin 1-4 mg/dag (for parkinsonisme eller dystoni); b) lorazepam 1-4 mg/dag (mot akatisi, angst eller søvnløshet); c) propranolol 20-120 mg/dag (for akatisi); og d) trazodon 50 til 200 mg/dag for søvnløshet. Disse tilleggsmedisinene vil ikke bli levert av forskningsapoteket som en del av studien. Forsøkspersonen vil få en vanlig resept å fylle ut på sitt lokale apotek.

Pasienter vil bli sett ukentlig av forskningspsykiateren og den kliniske koordinatoren for å vurdere klinisk respons, tolerabilitet, etterlevelse og for å justere blindet og eventuelle tilleggsmedisiner. Slutten av studien (etter 6 ukers behandling) vil også inkludere MATRIKK, den andre MR og det andre settet med blodprøve (prolaktin, lipider og FBS).

Hvis pasienter opplever noen betydelig vedvarende intoleranse overfor den tildelte behandlingen (f.eks. parkinsonisme som ikke forbedres med benztropin eller akatisi til tross for behandling med propranolol eller lorazepam), vil deres første medisin bli blindt byttet til det alternative antipsykotiske midlet. Hvis det blindede medikamentbyttet skjer ved eller etter 3 ukers behandling med det originale legemidlet, vil slutten av studiens vurderinger bli fremskyndet for å fullføres så nært som mulig til datoen for bytte av medikamenter. Hvis byttet skjer før 3 ukers behandling, vil slutten av studievurderingen finne sted som planlagt, etter totalt 6 uker med blindbehandling (målet er å sikre maksimal lengde på eksponering for et bestemt antipsykotikum før avsluttet studievurderinger er implementert). Hvis pasientens psykotiske/maniske symptomer ikke reagerer som forventet, vil den blindede medisinen økes gradvis (opptil 4 tabletter per dag). Men hvis manglende respons vedvarer, vil forskningspsykiateren også ha muligheten til å bytte medisin blindt (på grunn av den gradvise titreringen forventer vi at medisinbyttet på grunn av manglende respons er svært sjeldent). Studiesluttvurderinger vil bli avansert som ved bytte på grunn av intoleranse.

iii) Overgang Til slutt vil pasienter bli overført til åpen antipsykotisk behandling med lumateperon (gitt av studiesponsor i opptil 6 måneder) eller til et hvilket som helst annet middel i henhold til standard behandling (som pasienten vil være ansvarlig for). Pasienter vil bli sett ukentlig i 4 uker av forskningspsykiateren for stabilisering av den valgte behandlingen før de blir henvist tilbake til en lokalbasert leverandør etter pasientens valg. Eventuelle andre terapier, farmakologiske og psykososiale, som er i samsvar med standarden for omsorg vil også bli anbefalt til pasienten i denne overgangsfasen.

c). Magnetisk resonans. MR-skanning vil bli utført én gang ved baseline for alle forsøkspersoner og én gang etter 6 uker med dobbeltblind behandling for FEP. Protokollen består av strukturell MR-, Neuromelanin- og EPSI-skanning.

d). Kliniske vurderinger. Pasienter vil bli evaluert for psykopatologi med: Positive And Negative Symptoms Rating Scale (PANSS), mani med Young Mania Rating Scale, depressive symptomer med Calgary Depression Scale og Columbia Suicide Severity Rating Scale. De vil bli vurdert for bevegelsesbivirkninger med Simpson-Angus Scale (SAS) for parkinsonisme, Barnes Akathisia Scale (BAS) og Assessment of Involuntary Movement (AIMS) skala for tardiv dyskinesi.

e). Nevrokognitive og funksjonelle tiltak. MATRIKK, standarden innen psykoseforskning, er et samlet nevrokognitivt utfall og vil bli samlet inn i alle fag én gang. MATRICS evaluerer flere domener: prosesseringshastighet, oppmerksomhet/våkenhet, arbeidsminne, verbal læring, visuell læring, resonnement og problemløsning og sosial kognisjon. Det vil bli samlet inn én gang ved baseline i HV og én gang ved slutten av 6 ukers behandling i FEP (slik at det bedre reflekterer den underliggende kognitive kapasiteten bortsett fra virkningen av akutt psykose).

Funksjonelt utfall vil bli vurdert ved baseline med skalaen for spesifikke funksjonsnivåer (SLOF). SLOF administreres til omsorgspersonen til en psykotisk pasient og undersøker 6 domener: personlig omsorgsevne, fysisk funksjon, mellommenneskelige relasjoner, sosial aksept, aktiviteter i samfunnet og arbeidsferdigheter. Studien med validering av hverdagslige virkelige resultater fant at SLOF var mest robust relatert til ytelsesbaserte indekser for nevrokognisjon og hverdagslivsferdigheter.

f). Laboratorietiltak. Alle FEP-individer vil gjennomgå baseline kliniske tiltak for å vurdere sikkerhet før du starter dobbeltblind behandling, inkludert hemogram (CBC), kjemi (chem7), leverfunksjon (leverpanel), thyreoideastimulerende hormon (TSH) og urinanalyser. For å undersøke toleransen (i henhold til mål 2) vil serumprolaktin, lipider og fastende blodsukker samles inn ved baseline og etter 6 uker med dobbeltblind behandling. Alt blodprøver vil bli samlet inn mens du faster, om morgenen. Alle forsøkspersoner (FEP og HV) vil også få utført en undersøkelse av urinmedisin på dagen for MR-skanning. Til slutt, for å forhindre MR-eksponering for gravide kvinner, vil en uringraviditetstest bli samlet inn hos alle kvinnelige deltakere i fertil alder på dagen for hver MR-undersøkelse.