Zusammenhang zwischen der Wirksamkeit von Lumateperon und Gehirnglutamat und Dopamin (Lumafep)

Wirksamkeit. Es sollten die unterschiedlichen Beziehungen zwischen antipsychotischer Wirksamkeit und Veränderungen im zentralen dopaminergen und glutamatergen Stoffwechsel bei mit Lumateperon und Risperidon behandelten Patienten mit früher Psychose untersucht werden. Hypothese 1a). Die Wirksamkeit von Lumateperon steht in direktem Zusammenhang mit den Veränderungen des striatalen Neuromelanins und des medialen cingulären Glutamats. Hypothese 1b). Bei Risperidon beschränkt sich der Zusammenhang mit der Wirksamkeit auf Veränderungen des striatalen Neuromelanins. Die Messungen von Glutamat und Dopamin im Gehirn werden einmalig bei gesunden Kontrollpersonen erfasst, um bei der Interpretation der Grundbefunde einer Psychose zu helfen.

Sicherheit. Es sollten die unterschiedlichen extrapyramidalen und peripheren metabolischen Nebenwirkungen bei mit Lumateperon und Risperidon behandelten Patienten mit früher Psychose untersucht werden. Hypothese 2a). Risperidon verursacht mehr EPS als Lumateperon, was mit einem stärkeren Anstieg des Prolaktins verbunden ist. Hypothese 2b). Risperidon führt zu einer stärkeren Gewichtszunahme als Lumateperon, und dies hängt mit einem Anstieg der Plasmalipide zusammen.

Hintergrund:

Lumateperon ist ein wirksames atypisches Antipsychotikum mit Dopamin-, Serotonin- und Glutamatwirkung, einem günstigen Sicherheitsprofil im Hinblick auf EPS und metabolisches Syndrom und dem Vorteil einer Einzeldosis. Wirksamkeit und Sicherheit wurden im Vergleich zu Placebo bei chronisch kranken psychotischen Patienten nachgewiesen. Allerdings wurde Lumateperon nicht gegen einen aktiven Vergleichspräparat getestet oder bei der Erstpsychoseepisode untersucht. Angesichts der Erkenntnis, wie wichtig es ist, die Dauer einer unbehandelten Psychose zu verkürzen, wird die Feststellung der Wirksamkeit und Sicherheit von Antipsychotika zu einem frühen Zeitpunkt der Psychose von entscheidender Bedeutung. Patienten mit früher Psychose reagieren tendenziell robuster als chronisch kranke Patienten, reagieren jedoch möglicherweise empfindlicher auf Nebenwirkungen. Darüber hinaus bietet eine frühe Psychoseprobe aufgrund der fehlenden oder minimalen vorherigen antipsychotischen Exposition eine bessere Gelegenheit, die Gehirnmechanismen zu untersuchen, die der Wirksamkeit neuer Verbindungen zugrunde liegen.

Glutamatanomalien wurden bei Schizophrenie hauptsächlich mittels Einzelvoxel-Protonen-Magnetresonanzspektroskopie (1H-MRS) dokumentiert. Die Messung von Glutamat im gesamten Gehirn (Glutamat plus Glutamin, d. h. Glx) mit dreidimensionaler echoplanarer spektroskopischer Bildgebung (3D-EPSI) und Magnetresonanzscanning von Neuromelanin, einem empfindlichen Proxy für die Dopaminkonzentration in der Substantia nigra (S-N), wurde kürzlich implementiert. Das S-N ist der Ursprung der dorsal-striatalen Endfelder, wo eine erhöhte Dopaminfreisetzung in vivo bei Schizophrenie und Bipolar-I-Patienten mittels Positronenemissionstomographie (PET) dokumentiert wurde. Die Auswirkungen von Lumateperon auf Dopamin und Glutamat im Gehirn wurden in Nagetiermodellen für Psychosen dokumentiert. Diese Pilotstudie wird vorgeschlagen, um die In-vivo-Wirkungen von Lumateperon auf zentrale Messungen des Dopamin- und Glutamatstoffwechsels und deren Zusammenhang mit der Wirksamkeit bei Patienten mit früher Psychose zu untersuchen.

Bedeutung. Für diesen Vorschlag gibt es drei wesentliche spezifische Implikationen. Erstens werden Daten, die die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Lumaterperon bei Psychosen der ersten Episode belegen, den klinischen Einsatz dieses Wirkstoffs zu einem frühen Zeitpunkt im Verlauf der Schizophrenie und anderer damit zusammenhängender Störungen fördern. Das Einzeldosisprofil von Lumateperon ist bei diesen Patienten, die häufig Compliance-Probleme haben, eindeutig von Vorteil. Zweitens ist die Identifizierung des Ortes glutamaterger Defizite von entscheidender Bedeutung, um die Sondenplatzierung für zukünftige Neuromodulationsstudien zu informieren, die darauf abzielen, anhaltende psychotische Symptome zu verbessern. Wenn beispielsweise ein bestimmter kortikaler Bereich (wie das mediale Cingulat) bei teilweise ansprechenden Patienten dauerhaft eine erhöhte Glx aufweist, kann eine niederfrequente transkranielle Magnetstimulation (TMS), die auf das mediale Cingulat abzielt, bei Patienten, bei denen eine verfügbare antipsychotische Therapie versagt, zu einer symptomatischen Verbesserung führen. Alternativ würden klinisch relevante Glx-Reduktionen hochfrequente TMS unterstützen, die auf bestimmte Lokalisationen abzielen. Schließlich werden diese Studien auch die Auswahl anatomischer Lokalisationen für zukünftige postmortale Studien zu Schizophrenie und Bipolar-I beeinflussen, die darauf abzielen, die molekularen Grundlagen dieser Krankheiten zu untersuchen. Dies ist von entscheidender Bedeutung für die Entwicklung neuer Wirkstoffe gegen Psychosen, die über die DA-2-Blockade hinausgehen.

Experimentelles Design und Methoden. Fächer. Zwei Gruppen zu Studienbeginn: Patienten mit Psychosen der ersten Episode (FEP) und HVs. Anschließend wird FEP für 6 Wochen randomisiert Risperidon oder Lumateperon zugewiesen. Alle FEP-Probanden werden zweimal mit MRT auf 3D-1H-MRS und S-N-Neuromelanin untersucht, zu Studienbeginn und nach 6 Wochen zugewiesener antipsychotischer Therapie. Die HV-Gruppe wird zu Studienbeginn einmal gescannt.

Klinische Phasen der Studie. Die Studie wird drei klinische Phasen umfassen: Screening, Double Blind und Transition.

i) Screening. Nach Einverständniserklärung werden die Probanden auf Einschluss- und Ausschlusskriterien überprüft. Falls eingeschlossen, führen die Probanden ein SCID-Interview und eine Krankengeschichte durch. HV wird auch die kognitive MATRICS-Batterie und einen MRT-Scan abschließen und die Studie abschließen. FEP wird die Basis-MRT- und Laboruntersuchungen (CBC, UA, Chemie, TSH, Leberpanel, Prolaktin, Lipide und Nüchternblutzucker – FBS) sowie eine körperliche Untersuchung durchführen.

ii) Doppelblind. Zu den klinischen Basismaßnahmen gehören die Bewertung von Psychopathologie und Bewegungsstörungen. FEP wird zu Studienbeginn im Verhältnis 1:1 randomisiert einer Behandlung mit Lumateperon (Einzeldosis 42 mg/Tag) vs. Risperidon (1-mg-Tablette, Zieldosis zwischen 1 und 4 mg/Tag) zugeteilt. Die Tabletten werden verblindet und bei jedem Besuch wird vom Personal der Forschungsapotheke ein einwöchiger Vorrat ausgegeben, nach klinischen Beurteilungen durch den Forschungspsychiater. Die Patienten nehmen abends zwischen 1 und 4 Tabletten einer Blindmedikation gegen psychotische/manische Symptome ein. Die folgenden nicht verblindeten zusätzlichen psychotropen Medikamente sind nach Ermessen des behandelnden Psychiaters zulässig: a) Benztropin 1–4 mg/Tag (bei Parkinsonismus oder Dystonie); b) Lorazepam 1–4 mg/Tag (gegen Akathisie, Angstzustände oder Schlaflosigkeit); c) Propranolol 20–120 mg/Tag (bei Akathisie); und d) Trazodon 50 bis 200 mg/Tag gegen Schlaflosigkeit. Diese ergänzenden Medikamente werden im Rahmen der Studie nicht von der Forschungsapotheke bereitgestellt. Der Proband erhält ein reguläres Rezept, das er in seiner örtlichen Apotheke einlösen kann.

Die Patienten werden wöchentlich vom Forschungspsychiater und klinischen Koordinator untersucht, um das klinische Ansprechen, die Verträglichkeit und die Compliance zu beurteilen und die verblindeten und etwaigen ergänzenden Medikamente anzupassen. Am Ende der Studie (nach 6 Wochen Behandlung) werden auch die MATRICS, die zweite MRT und die zweite Reihe von Blutuntersuchungen (Prolaktin, Lipide und FBS) durchgeführt.

Wenn bei Patienten eine signifikante anhaltende Unverträglichkeit gegenüber der zugewiesenen Behandlung auftritt (z. B. Parkinsonismus, der sich trotz Behandlung mit Propranolol oder Lorazepam nicht mit Benztropin bessert, oder Akathisie), wird die anfängliche Medikation blind auf das alternative Antipsychotikum umgestellt. Wenn der verblindete Medikamentenwechsel bei oder nach 3-wöchiger Behandlung mit dem Originalmedikament erfolgt, werden die Beurteilungen am Ende der Studie vorverlegt, um möglichst kurz vor dem Datum des Medikamentenwechsels abgeschlossen zu werden. Erfolgt der Wechsel vor 3 Behandlungswochen, finden die Studienabschlussbeurteilungen wie geplant nach insgesamt 6 Wochen verblindeter Behandlung statt (Ziel ist es, die maximale Expositionsdauer gegenüber einem bestimmten Antipsychotikum vor den Studienabschlussbeurteilungen sicherzustellen). sind implementiert). Wenn die psychotischen/manischen Symptome des Patienten nicht wie erwartet ansprechen, wird die verblindete Medikation schrittweise erhöht (bis zu 4 Tabletten pro Tag). Wenn jedoch die mangelnde Reaktion weiterhin besteht, hat der Forschungspsychiater auch die Möglichkeit, das Medikament blind zu wechseln (aufgrund der schrittweisen Titration gehen wir davon aus, dass der Medikamentenwechsel aufgrund mangelnder Reaktion sehr selten vorkommt). Die Beurteilungen am Ende des Studiums werden wie bei einem Wechsel aufgrund einer Unverträglichkeit vorverlegt.

iii) Übergang Schließlich werden die Patienten auf eine offene antipsychotische Behandlung mit Lumateperon (vom Studiensponsor für bis zu 6 Monate bereitgestellt) oder auf einen anderen Wirkstoff gemäß dem Behandlungsstandard (für den der Patient verantwortlich ist) umgestellt. Die Patienten werden 4 Wochen lang wöchentlich vom Forschungspsychiater untersucht, um sich auf die ausgewählte Behandlung zu stabilisieren, bevor sie an einen gemeindenahen Anbieter nach Wahl des Patienten zurücküberwiesen werden. Alle anderen pharmakologischen und psychosozialen Therapien, die dem Pflegestandard entsprechen, werden dem Probanden in dieser Übergangsphase ebenfalls empfohlen.

C). Magnetresonanz. MRT-Scans werden bei allen Probanden einmal zu Studienbeginn und einmal nach 6 Wochen doppelblinder FEP-Behandlung durchgeführt. Das Protokoll besteht aus strukturellen MRT-, Neuromelanin- und EPSI-Scans.

D). Klinische Bewertungen. Die Patienten werden auf Psychopathologie untersucht mit: der Positive And Negative Symptoms Rating Scale (PANSS), Manie mit der Young Mania Rating Scale, depressiven Symptomen mit der Calgary Depression Scale und der Columbia Suicide Severity Rating Scale. Sie werden anhand der Simpson-Angus-Skala (SAS) für Parkinsonismus, der Barnes-Akathisia-Skala (BAS) und der Bewertungsskala für unfreiwillige Bewegungen (AIMS) für Spätdyskinesie auf Bewegungsnebenwirkungen untersucht.

e). Neurokognitive und funktionelle Maßnahmen. Das MATRICS, der Standard in der Psychoseforschung, ist ein neurokognitives Gesamtergebnis und wird in allen Probanden einmal erhoben. Das MATRICS bewertet mehrere Bereiche: Verarbeitungsgeschwindigkeit, Aufmerksamkeit/Wachsamkeit, Arbeitsgedächtnis, verbales Lernen, visuelles Lernen, Argumentation und Problemlösung sowie soziale Kognition. Es wird einmal zu Studienbeginn bei HV und einmal am Ende der 6-wöchigen Behandlung bei FEP erhoben (damit es die zugrunde liegende kognitive Kapazität besser widerspiegelt, abgesehen von den Auswirkungen einer akuten Psychose).

Das funktionelle Ergebnis wird zu Studienbeginn mit der Skala „Specific Levels of Functioning“ (SLOF) bewertet. Der SLOF wird der Pflegekraft eines psychotischen Patienten verabreicht und untersucht sechs Bereiche: persönliche Pflegefähigkeiten, körperliche Funktionsfähigkeit, zwischenmenschliche Beziehungen, soziale Akzeptanz, Aktivitäten des Gemeinschaftslebens und Arbeitsfähigkeiten. Die Studie „Validation of Everyday Real-World Outcomes“ ergab, dass der SLOF am stärksten mit leistungsbasierten Indizes der Neurokognition und Alltagskompetenzen zusammenhängt.

F). Labormaßnahmen. Alle FEP-Probanden werden grundlegenden klinischen Maßnahmen zur Beurteilung der Sicherheit unterzogen, bevor mit der Doppelblindbehandlung begonnen wird, einschließlich Hämogramm (CBC), Chemie (Chem7), Leberfunktion (Hepatisches Panel), Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH) und Urinanalysen. Um die Verträglichkeit (gemäß Ziel 2) zu untersuchen, werden Serumprolaktin, Lipide und Nüchternblutzucker zu Studienbeginn und nach 6 Wochen Doppelblindbehandlung gesammelt. Alle Blutuntersuchungen werden morgens während des Fastens durchgeführt. Außerdem wird bei allen Probanden (FEP und HV) am Tag der MRT-Untersuchung ein Drogentest im Urin durchgeführt. Um schließlich eine MRT-Exposition schwangerer Frauen zu verhindern, wird bei allen weiblichen Teilnehmern im gebärfähigen Alter am Tag jeder MRT-Untersuchung ein Urin-Schwangerschaftstest durchgeführt.