Relação entre a eficácia da lumateperona e o glutamato cerebral e a dopamina (Lumafep)

Eficácia. Examinar as relações diferenciais entre a eficácia antipsicótica e as alterações no metabolismo central dopaminérgico e glutamatérgico em pacientes com psicose precoce tratados com lumateperona e risperidona. Hipótese 1a). A eficácia da lumateperona estará diretamente relacionada às alterações da neuromelanina estriatal e do glutamato do cíngulo medial. Hipótese 1b). Com a risperidona, a relação com a eficácia ficará restrita às alterações da neuromelanina estriatal. As medidas cerebrais de glutamato e dopamina serão coletadas uma vez em controles saudáveis ​​para auxiliar na interpretação dos achados basais da psicose.

Segurança. Examinar os efeitos colaterais metabólicos extrapiramidais e periféricos diferenciais em pacientes com psicose precoce tratados com lumateperona e risperidona. Hipótese 2a). A risperidona causará mais EPS do que a lumateperona, e isso estará relacionado a maiores aumentos da prolactina. Hipótese 2b). A risperidona causará maior ganho de peso do que a lumateperona, e isso estará relacionado a aumentos nos lipídios plasmáticos.

Fundo:

A lumateperona é um antipsicótico atípico eficaz com efeitos dopaminérgicos, serotoninérgicos e glutâmicos, perfil de segurança benigno em termos de SEP e síndrome metabólica e vantagem de dose única. A eficácia e a segurança foram estabelecidas em comparação com o placebo em pacientes psicóticos com doenças crônicas. No entanto, a lumateperona não foi testada contra um comparador ativo ou examinada no primeiro episódio psicótico. Com o reconhecimento da importância de reduzir a duração da psicose não tratada, torna-se crítico estabelecer a eficácia e a segurança dos antipsicóticos no início da psicose. Os pacientes com psicose precoce tendem a responder de forma mais robusta do que os pacientes com doenças crônicas, mas podem ser mais sensíveis aos efeitos colaterais. Além disso, devido à exposição anterior mínima ou ausente a antipsicóticos, uma amostra de psicose inicial oferece uma melhor oportunidade para examinar os mecanismos cerebrais subjacentes à eficácia de novos compostos.

Anormalidades do glutamato foram documentadas na esquizofrenia principalmente com espectroscopia de ressonância magnética de prótons de voxel único (1H-MRS). Medição cerebral total de glumato (glutamato mais glutamina, ou seja: Glx) com imagem espectroscópica eco planar tridimensional (3D-EPSI) e ressonância magnética de neuromelanina, um proxy sensível para a concentração de dopamina na substância negra (S-N) foi recentemente implementado. O S-N é a origem dos campos terminais dorsais-estriatais, onde um aumento na liberação de dopamina foi documentado in vivo em esquizofrenia e indivíduos bipolares-I com tomografia por emissão de pósitrons (PET). Os efeitos da lumateperona na dopamina e no glutamato cerebrais foram documentados em modelos de psicose em roedores. Este estudo piloto é proposto para examinar os efeitos in vivo da lumateperona nas medidas centrais do metabolismo da dopamina e do glutamato e sua relação com a eficácia em pacientes com psicose precoce.

Significado. Há três implicações específicas significativas para esta proposta. Em primeiro lugar, os dados que suportam a eficácia e a tolerabilidade da lumaterperona no primeiro episódio psicótico encorajarão o uso clínico deste agente no início do curso da esquizofrenia e outros distúrbios relacionados. O perfil de dose única de lumateperona é claramente uma vantagem para esses pacientes que muitas vezes têm problemas de adesão. Em segundo lugar, identificar a localização dos déficits glutamatérgicos é fundamental para informar a colocação da sonda para futuros estudos de neuromodulação, com o objetivo de melhorar os sintomas psicóticos persistentes. Por exemplo, se uma área cortical específica (como o cingulado medial) apresenta aumento persistente de Glx em pacientes parcialmente responsivos, a estimulação magnética transcraniana (EMT) de baixa frequência direcionada ao cingulado medial pode resultar em melhora sintomática para pacientes que falham na terapia antipsicótica disponível. Alternativamente, reduções clinicamente relevantes em Glx dariam suporte a TMS de alta frequência visando locais específicos. Finalmente, esses estudos também informarão a seleção do local anatômico para futuros estudos pós-morte de esquizofrenia e bipolar-I, com o objetivo de examinar as bases moleculares dessas doenças. Isso é crítico para o desenvolvimento de novos compostos para psicose que vão além do bloqueio DA-2.

Desenho Experimental e Métodos. Assuntos. Dois grupos no início do estudo: pacientes em primeiro episódio psicótico (FEP) e HVs. Posteriormente, o FEP será randomizado para risperidona ou lumateperona por 6 semanas. Todos os indivíduos FEP serão escaneados duas vezes com ressonância magnética para 3D 1H-MRS e neuromelanina S-N, no início e após 6 semanas de terapia antipsicótica atribuída. O grupo HV será escaneado uma vez na linha de base.

Fases clínicas do estudo. O estudo terá três fases clínicas: Triagem, Duplo Cego e Transição.

e) Triagem. Após o consentimento informado, os indivíduos serão triados quanto aos critérios de inclusão e exclusão. Se incluídos, os indivíduos completarão uma entrevista SCID e um histórico médico. HV também completará a bateria cognitiva MATRICS, uma ressonância magnética e terminará o estudo. A FEP completará a linha de base de ressonância magnética e trabalho de laboratório (CBC, UA, química, TSH, painel hepático, prolactina, lipídios e açúcar no sangue em jejum -FBS), bem como um exame físico.

ii) Duplo Cego. As medidas clínicas de linha de base incluirão classificações de psicopatologia e distúrbios do movimento. O FEP será randomizado 1:1 no início do tratamento com lumateperona (dose única de 42 mg/dia) versus risperidona (comprimido de 1 mg, dose alvo entre 1 a 4 mg/dia). Os comprimidos serão cegos e um suprimento de 1 semana será distribuído pela equipe da farmácia de pesquisa em cada visita, após avaliações clínicas do psiquiatra da pesquisa. Os pacientes tomarão entre 1 e 4 comprimidos à noite de medicação cega direcionada aos sintomas psicóticos/maníacos. Os seguintes medicamentos psicotrópicos suplementares sem ocultação serão permitidos a critério do psiquiatra responsável: a) benzotropina 1-4 mg/dia (para parkinsonismo ou distonia); b) lorazepam 1-4 mg/dia (para acatisia, ansiedade ou insônia); c) propranolol 20-120 mg/dia (para acatisia); e d) trazodona 50 a 200 mg/dia para insônia. Esses medicamentos suplementares não serão fornecidos pela farmácia de pesquisa como parte do estudo. O sujeito receberá uma receita regular para preencher em sua farmácia local.

Os pacientes serão vistos semanalmente pelo psiquiatra da pesquisa e coordenador clínico para avaliar a resposta clínica, tolerabilidade, adesão e para ajustar o cego e qualquer medicação suplementar. O final do estudo (após 6 semanas de tratamento) também incluirá o MATRICS, a segunda ressonância magnética e o segundo conjunto de exames de sangue (prolactina, lipídios e FBS).

Se os pacientes apresentarem alguma intolerância persistente significativa ao tratamento designado (por exemplo: parkinsonismo que não melhora com benzotropina ou acatisia apesar do tratamento com propranolol ou lorazepam), sua medicação inicial será trocada cegamente para o antipsicótico alternativo. Se a troca cega de medicação ocorrer em ou após 3 semanas de tratamento com o medicamento original, as avaliações do final do estudo serão antecipadas para serem concluídas o mais próximo possível da data da troca de medicamentos. Se a mudança ocorrer antes de 3 semanas de tratamento, as avaliações de final de estudo ocorrerão conforme planejado, após um total de 6 semanas de tratamento cego (o objetivo é garantir a duração máxima de exposição a um determinado antipsicótico antes das avaliações de final de estudo são implementadas). Se os sintomas psicóticos/maníacos do paciente não responderem como esperado, a medicação cega será aumentada gradualmente (até 4 comprimidos por dia). No entanto, se a falta de resposta persistir, o psiquiatra da pesquisa também terá a opção de trocar a medicação às cegas (devido à titulação gradual, esperamos que a troca de medicação por falta de resposta seja muito rara). As avaliações de final de estudo serão avançadas como na troca devido à intolerância.

iii) Transição Finalmente, os pacientes serão transferidos para tratamento antipsicótico aberto com lumateperona (fornecido pelo patrocinador do estudo por até 6 meses) ou para qualquer outro agente de acordo com o padrão de atendimento (pelo qual o paciente será responsável). Os pacientes serão vistos semanalmente por 4 semanas pelo psiquiatra da pesquisa para estabilização no tratamento selecionado antes de serem encaminhados de volta a um provedor comunitário de escolha do paciente. Quaisquer outras terapias, farmacológicas e psicossociais, que sejam consistentes com o padrão de atendimento também serão recomendadas ao sujeito durante esta fase de transição.

c). Ressonância magnética. Varreduras de RM serão realizadas uma vez na linha de base para todos os indivíduos e uma vez após 6 semanas de tratamento duplo-cego para FEP. O protocolo consiste em exames estruturais de ressonância magnética, neuromelanina e EPSI.

d). Classificações clínicas. Os pacientes serão avaliados quanto à psicopatologia com: a Escala de Avaliação de Sintomas Positivos e Negativos (PANSS), mania com a Escala de Avaliação de Mania de Young, sintomas depressivos com a Escala de Depressão de Calgary e a Escala de Avaliação de Gravidade do Suicídio de Columbia. Eles serão avaliados quanto aos efeitos colaterais do movimento com a Escala de Simpson-Angus (SAS) para parkinsonismo, Escala de Acatisia de Barnes (BAS) e a escala de Avaliação de Movimento Involuntário (AIMS) para discinesia tardia.

e). Medidas neurocognitivas e funcionais. O MATRICS, o padrão na pesquisa de psicose, é um resultado neurocognitivo geral e será coletado em todos os indivíduos uma vez. O MATRICS avalia vários domínios: velocidade de processamento, atenção/vigilância, memória de trabalho, aprendizagem verbal, aprendizagem visual, raciocínio e resolução de problemas e cognição social. Ele será coletado uma vez na linha de base em HV e uma vez no final de 6 semanas de tratamento em FEP (para que reflita melhor a capacidade cognitiva subjacente, além do impacto da psicose aguda).

O resultado funcional será avaliado na linha de base com a escala de Níveis Específicos de Funcionamento (SLOF). O SLOF é administrado ao cuidador de um paciente psicótico e examina 6 domínios: habilidades de cuidados pessoais, funcionamento físico, relações interpessoais, aceitabilidade social, atividades de vida em comunidade e habilidades de trabalho. O estudo Validation of Everyday Real-World Outcomes descobriu que o SLOF está mais fortemente relacionado a índices baseados em desempenho de neurocognição e habilidades da vida cotidiana.

f). Medidas laboratoriais. Todos os indivíduos FEP passarão por medidas clínicas basais para avaliar a segurança antes de iniciar o tratamento duplo-cego, incluindo hemograma (CBC), química (chem7), função hepática (painel hepático), hormônio estimulante da tireoide (TSH) e análises de urina. Para examinar a tolerabilidade (de acordo com o Objetivo 2), a prolactina sérica, os lipídios e o açúcar no sangue em jejum serão coletados no início e após 6 semanas de tratamento duplo-cego. Todos os exames de sangue serão coletados em jejum, pela manhã. Além disso, todos os indivíduos (FEP e HV) terão uma triagem de drogas na urina feita no dia da ressonância magnética. Finalmente, para evitar a exposição de mulheres grávidas à ressonância magnética, um teste de gravidez de urina será coletado em todas as participantes do sexo feminino em idade fértil no dia de cada exame de ressonância magnética.