Взаимосвязь между эффективностью луматеперона, глутамата и дофамина мозга (Lumafep)

Эффективность. Изучить дифференциальную взаимосвязь между антипсихотической эффективностью и изменениями в центральном дофаминергическом и глутаматергическом метаболизме у пациентов с ранним психозом, получавших луматеперон и рисперидон. Гипотеза 1а). Эффективность люматеперона будет напрямую связана с изменениями глутамата как нейромеланина полосатого тела, так и медиальной поясной извилины. Гипотеза 1б). Для рисперидона связь с эффективностью будет ограничена изменениями нейромеланина полосатого тела. Показатели глутамата и дофамина в мозге будут собираться один раз у здоровых людей, чтобы помочь в интерпретации исходных результатов психоза.

Безопасность. Изучить дифференциальные экстрапирамидные и периферические метаболические побочные эффекты у пациентов с ранним психозом, получавших луматеперон и рисперидон. Гипотеза 2а). Рисперидон будет вызывать больше ЭПС, чем люматеперон, и это будет связано с большим увеличением пролактина. Гипотеза 2б). Рисперидон вызывает большее увеличение массы тела, чем люматеперон, и это будет связано с повышением уровня липидов в плазме.

Фон:

Луматеперон — эффективный атипичный антипсихотик с дофаминовым, серотониновым и глутаматным действием, благоприятным профилем безопасности в отношении ЭПС и метаболического синдрома и преимуществом однократной дозы. Эффективность и безопасность были установлены по сравнению с плацебо у хронически больных психотических пациентов. Однако люматеперон не тестировался в сравнении с активным препаратом сравнения и не изучался при первом эпизоде ​​психоза. С признанием важности сокращения продолжительности нелеченого психоза, установление эффективности и безопасности антипсихотиков на ранних стадиях психоза становится критически важным. Пациенты с ранним психозом, как правило, реагируют сильнее, чем пациенты с хроническими заболеваниями, но могут быть более чувствительными к побочным эффектам. Кроме того, из-за отсутствия или минимального предыдущего воздействия антипсихотиков образец раннего психоза дает лучшую возможность изучить механизмы мозга, лежащие в основе эффективности новых соединений.

Аномалии глутамата были зарегистрированы при шизофрении в основном с помощью одновоксельной протонной магнитно-резонансной спектроскопии (1H-MRS). Недавно было реализовано измерение глумата (глутамат плюс глутамин, т.е.: Glx) всего мозга с помощью трехмерной эхо-планарной спектроскопии (3D-EPSI) и магнитно-резонансного сканирования нейромеланина, чувствительного показателя концентрации дофамина в черной субстанции (S-N). SN является источником дорсально-полосатых терминальных полей, где повышенное высвобождение дофамина было зарегистрировано in vivo у пациентов с шизофренией и биполярным расстройством I с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). Влияние люматеперона на дофамин и глутамат мозга было зарегистрировано на моделях психоза у грызунов. Это пилотное исследование предлагается для изучения влияния люматеперона in vivo на центральные показатели метаболизма дофамина и глутамата и их взаимосвязь с эффективностью у пациентов с ранним психозом.

Значение. У этого предложения есть три существенных конкретных следствия. Во-первых, данные, подтверждающие эффективность и переносимость люматерперона при первом эпизоде ​​психоза, будут способствовать клиническому использованию этого препарата на ранних стадиях шизофрении и других родственных расстройств. Профиль однократной дозы люматеперона явно является преимуществом у этих пациентов, у которых часто возникают проблемы с соблюдением режима лечения. Во-вторых, определение местоположения глутаматергического дефицита имеет решающее значение для информирования о размещении зонда для будущих исследований нейромодуляции, направленных на улучшение стойких психотических симптомов. Например, если в определенной области коры (например, в медиальной поясной извилине) постоянно повышен Glx у частично реагирующих пациентов, низкочастотная транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС), нацеленная на медиальную поясную извилину, может привести к симптоматическому улучшению у пациентов, которым не помогает доступная антипсихотическая терапия. В качестве альтернативы, клинически значимое снижение Glx будет поддерживать высокочастотную ТМС, нацеленную на определенные места. Наконец, эти исследования также послужат основой для выбора анатомических участков для будущих посмертных исследований шизофрении и биполярного расстройства I типа, направленных на изучение молекулярных основ этих заболеваний. Это имеет решающее значение для разработки новых соединений для психоза, которые выходят за рамки блокады DA-2.

Экспериментальный дизайн и методы. Предметы. Две группы на исходном уровне: пациенты с первым эпизодом психоза (FEP) и HV. Впоследствии FEP будет рандомизирован на рисперидон или луматеперон в течение 6 недель. Все субъекты с FEP будут дважды сканированы с помощью МРТ на предмет 3D 1H-MRS и нейромеланина S-N в начале исследования и через 6 недель назначенной антипсихотической терапии. Группа HV будет сканирована один раз на исходном уровне.

Клинические фазы исследования. Исследование будет состоять из трех клинических фаз: скрининга, двойного слепого и переходного.

и) Скрининг. После информированного согласия субъекты будут проверены на соответствие критериям включения и исключения. Если они включены, субъекты пройдут интервью SCID и историю болезни. HV также завершит когнитивную батарею MATRICS, одно сканирование МРТ и завершит исследование. FEP завершит исходную МРТ и лабораторные исследования (CBC, UA, химия, ТТГ, панель печени, пролактин, липиды и уровень сахара в крови натощак - FBS), а также физикальное обследование.

ii) Двойной слепой. Базовые клинические показатели будут включать оценки психопатологии и двигательных расстройств. FEP будет рандомизирован 1:1 на исходном уровне для лечения луматепероном (однократная доза 42 мг/день) и рисперидоном (таблетка 1 мг, целевая доза от 1 до 4 мг/день). Таблетки будут выдаваться вслепую, и персонал исследовательской аптеки будет выдавать их недельный запас при каждом посещении после клинической оценки психиатром-исследователем. Пациенты будут принимать от 1 до 4 таблеток вечером слепого лекарства, направленного на психотические / маниакальные симптомы. На усмотрение лечащего психиатра будут разрешены следующие неслепые дополнительные психотропные препараты: а) бензтропин 1-4 мг/день (при паркинсонизме или дистонии); б) лоразепам 1-4 мг/сут (при акатизии, тревоге или бессоннице); в) пропранолол 20-120 мг/сут (при акатизии); г) тразодон от 50 до 200 мг/день при бессоннице. Эти дополнительные лекарства не будут предоставляться исследовательской аптекой в ​​рамках исследования. Субъект получит обычный рецепт на лекарство в местной аптеке.

Пациенты будут осматриваться еженедельно психиатром-исследователем и клиническим координатором для оценки клинического ответа, переносимости, соблюдения режима лечения и корректировки слепых и любых дополнительных лекарств. Конец исследования (через 6 недель лечения) также будет включать MATRICS, вторую МРТ и вторую серию анализов крови (пролактин, липиды и FBS).

Если у пациентов наблюдается какая-либо значительная стойкая непереносимость назначенного лечения (например, паркинсонизм, который не улучшается при применении бензтропина, или акатизия, несмотря на лечение пропранололом или лоразепамом), их первоначальное лечение будет вслепую заменено на альтернативный антипсихотик. Если слепой переход на другое лекарство происходит во время или после 3 недель лечения исходным лекарственным средством, оценка окончания исследования будет проведена как можно ближе к дате смены лекарственного средства. Если переключение происходит до 3 недель лечения, оценка окончания исследования будет проходить, как и планировалось, через 6 недель слепого лечения (цель состоит в том, чтобы обеспечить максимальную продолжительность воздействия конкретного нейролептика до оценки окончания исследования). реализуются). Если психотические/маниакальные симптомы пациента не реагируют должным образом, дозу лекарства вслепую будут постепенно увеличивать (до 4 таблеток в день). Однако, если отсутствие ответа сохраняется, у психиатра-исследователя также будет возможность сменить лекарство вслепую (из-за постепенного титрования мы ожидаем, что замена лекарства из-за отсутствия ответа будет очень редкой). Оценки в конце обучения будут повышены, как и при переходе из-за непереносимости.

iii) Переход Наконец, пациенты будут переведены на открытое антипсихотическое лечение луматепероном (предоставляется спонсором исследования на срок до 6 месяцев) или на любой другой препарат в соответствии со стандартом лечения (за который пациент будет нести ответственность). Пациенты будут наблюдаться еженедельно в течение 4 недель у психиатра-исследователя для стабилизации на выбранном лечении, прежде чем их снова направят к поставщику медицинских услуг по месту жительства по выбору пациента. Любые другие методы лечения, фармакологические и психосоциальные, которые соответствуют стандарту лечения, также будут рекомендованы субъекту во время этой переходной фазы.

в). Магнитный резонанс. МРТ-сканирование будет выполнено один раз на исходном уровне для всех субъектов и один раз через 6 недель двойного слепого лечения ФЭП. Протокол состоит из структурной МРТ, сканирования нейромеланина и EPSI.

г). Клинические рейтинги. Пациентов будут оценивать на психопатологию с помощью: шкалы оценки положительных и отрицательных симптомов (PANSS), мании с помощью шкалы оценки мании Янга, симптомов депрессии с помощью шкалы депрессии Калгари и шкалы оценки тяжести суицида Колумбийского университета. Их будут оценивать на наличие побочных эффектов движения с помощью шкалы Симпсона-Ангуса (SAS) для паркинсонизма, шкалы Барнса для акатизии (BAS) и шкалы оценки непроизвольных движений (AIMS) для поздней дискинезии.

д). Нейрокогнитивные и функциональные показатели. МАТРИЦА, стандарт в исследованиях психозов, представляет собой общий нейрокогнитивный результат и будет собираться у всех испытуемых один раз. МАТРИЦА оценивает несколько областей: скорость обработки, внимание/бдительность, рабочую память, вербальное обучение, визуальное обучение, рассуждение и решение проблем, а также социальное познание. Он будет собираться один раз на исходном уровне при HV и один раз в конце 6 недель лечения при FEP (чтобы лучше отражать основные когнитивные способности, помимо воздействия острого психоза).

Функциональный результат будет оцениваться на исходном уровне с помощью шкалы конкретных уровней функционирования (SLOF). SLOF назначается лицу, осуществляющему уход за психотическим пациентом, и исследует 6 областей: навыки ухода за собой, физическое функционирование, межличностные отношения, социальная приемлемость, общественная жизнь и рабочие навыки. Исследование Validation of Everyday Real-World Outcomes показало, что SLOF наиболее тесно связан с показателями нейропознания и повседневных жизненных навыков, основанными на производительности.

е). Лабораторные меры. Перед началом двойного слепого лечения все субъекты FEP пройдут базовые клинические измерения для оценки безопасности, включая гемограмму (CBC), биохимию (chem7), функцию печени (печеночная панель), тиреостимулирующий гормон (TSH) и анализ мочи. Для изучения переносимости (согласно цели 2) пролактин сыворотки, липиды и уровень сахара в крови натощак будут собираться в начале исследования и после 6 недель двойного слепого лечения. Все анализы крови будут собираться во время поста, в утренние часы. Кроме того, всем субъектам (FEP и HV) будет проведен анализ мочи на наркотики в день МРТ-сканирования. Наконец, чтобы предотвратить воздействие МРТ на беременных женщин, анализ мочи на беременность будет собираться у всех женщин-участниц детородного возраста в день каждого МРТ-сканирования.