Relazione tra efficacia di Lumateperone e glutammato cerebrale e dopamina (Lumafep)

Efficacia. Per esaminare le relazioni differenziali tra efficacia antipsicotica e cambiamenti nel metabolismo centrale dopaminergico e glutamatergico nei pazienti con psicosi precoce trattati con lumateperone e risperidone. Ipotesi 1a). L'efficacia del lumateperone sarà direttamente correlata sia alla neuromelanina striatale che ai cambiamenti del glutammato del cingolo mediale. Ipotesi 1b). Con risperidone, la relazione con l'efficacia sarà limitata ai cambiamenti della neuromelanina striatale. Le misure del glutammato cerebrale e della dopamina saranno raccolte una volta nei controlli sani per assistere nell'interpretazione dei risultati della psicosi al basale.

Sicurezza. Per esaminare i differenziali effetti collaterali metabolici extra-piramidali e periferici nei pazienti con psicosi precoce trattati con lumateperone e risperidone. Ipotesi 2a). Il risperidone causerà più EPS rispetto al lumateperone e ciò sarà correlato a maggiori aumenti della prolattina. Ipotesi 2b). Il risperidone causerà un aumento di peso maggiore rispetto al lumateperone e questo sarà correlato agli incrementi dei lipidi plasmatici.

Sfondo:

Lumateperone è un efficace antipsicotico atipico con effetti dopaminergici, serotoninergici e glutammato, un profilo di sicurezza benigno in termini di EPS e sindrome metabolica e il vantaggio di una singola dose. L'efficacia e la sicurezza sono state stabilite rispetto al placebo nei pazienti psicotici con malattie croniche. Tuttavia, il lumateperone non è stato testato rispetto a un comparatore attivo o esaminato nel primo episodio psicotico. Con il riconoscimento dell'importanza di ridurre la durata della psicosi non trattata, diventa fondamentale stabilire l'efficacia e la sicurezza degli antipsicotici nelle prime fasi della psicosi. I pazienti con psicosi precoce tendono a rispondere in modo più robusto rispetto ai pazienti con malattie croniche, ma possono essere più sensibili agli effetti collaterali. Inoltre, a causa della precedente esposizione antipsicotica assente o minima, un campione di psicosi precoce offre una migliore opportunità per esaminare i meccanismi cerebrali alla base dell'efficacia di nuovi composti.

Le anomalie del glutammato sono state documentate nella schizofrenia principalmente con spettroscopia di risonanza magnetica protonica a singolo voxel (1H-MRS). Recentemente è stata implementata la misurazione dell'intero cervello del glumato (glutammato più glutammina, ad esempio: Glx) con imaging spettroscopico ecoplanare tridimensionale (3D-EPSI) e scansione di risonanza magnetica della neuromelanina, un proxy sensibile per la concentrazione di dopamina nella substantia nigra (S-N). Il S-N è l'origine dei campi terminali dorso-striatali, dove è stato documentato un aumento del rilascio di dopamina in-vivo in soggetti schizofrenici e bipolari-I con tomografia a emissione di positroni (PET). Gli effetti del lumateperone sulla dopamina cerebrale e sul glutammato sono stati documentati in modelli di psicosi nei roditori. Questo studio pilota si propone di esaminare gli effetti in vivo del lumateperone sulle misure centrali del metabolismo della dopamina e del glutammato e la loro relazione con l'efficacia, nei pazienti con psicosi precoce.

Significato. Ci sono tre significative implicazioni specifiche per questa proposta. In primo luogo, i dati a sostegno dell'efficacia e della tollerabilità del lumaterperone nel primo episodio psicotico incoraggeranno l'uso clinico di questo agente all'inizio del decorso della schizofrenia e di altri disturbi correlati. Il profilo a dose singola di lumateperone è chiaramente un vantaggio in questi pazienti che spesso hanno problemi di compliance. In secondo luogo, identificare la posizione dei deficit glutamatergici è fondamentale per informare il posizionamento della sonda per futuri studi di neuromodulazione, volti a migliorare i sintomi psicotici persistenti. Ad esempio, se una particolare area corticale (come il cingolo mediale) ha persistentemente aumentato Glx in pazienti parzialmente responsivi, la stimolazione magnetica transcranica a bassa frequenza (TMS) mirata al cingolo mediale può determinare un miglioramento sintomatico per i pazienti che falliscono la terapia antipsicotica disponibile. In alternativa, riduzioni clinicamente rilevanti di Glx supporterebbero la TMS ad alta frequenza mirata a posizioni specifiche. Infine, questi studi informeranno anche la selezione del sito anatomico per futuri studi post mortem sulla schizofrenia e sul bipolare-I volti a esaminare le basi molecolari di queste malattie. Questo è fondamentale per lo sviluppo di nuovi composti per la psicosi che vadano oltre il blocco DA-2.

Progettazione e metodi sperimentali. Soggetti. Due gruppi al basale: pazienti con primo episodio di psicosi (FEP) e HV. Successivamente, FEP sarà randomizzato a risperidone o lumateperone per 6 settimane. Tutti i soggetti FEP verranno scansionati due volte con MRI per 3D 1H-MRS e SN neuromelanina, al basale e dopo 6 settimane di terapia antipsicotica assegnata. Il gruppo HV verrà scansionato una volta al basale.

Fasi cliniche dello studio. Lo studio avrà tre fasi cliniche: Screening, Double Blind e Transition.

io) Screening. Dopo il consenso informato, i soggetti saranno sottoposti a screening per i criteri di inclusione ed esclusione. Se inclusi, i soggetti completeranno un'intervista SCID e una storia medica. HV completerà anche la batteria cognitiva MATRICS, una scansione MRI e terminerà con lo studio. FEP completerà la risonanza magnetica di base e il lavoro di laboratorio (CBC, UA, chimica, TSH, pannello epatico, prolattina, lipidi e glicemia a digiuno -FBS) nonché un esame fisico.

ii) Doppio cieco. Le misure cliniche di base includeranno la psicopatologia e le valutazioni dei disturbi del movimento. La FEP sarà randomizzata 1:1 al basale al trattamento con lumateperone (dose singola 42 mg/die) rispetto a risperidone (compressa da 1 mg, dose target compresa tra 1 e 4 mg/die). Le compresse saranno in cieco e una fornitura di 1 settimana verrà dispensata dal personale della farmacia di ricerca ad ogni visita, a seguito di valutazioni cliniche da parte dello psichiatra ricercatore. I pazienti assumeranno tra 1 e 4 compresse la sera di farmaci in cieco mirati ai sintomi psicotici / maniacali. I seguenti farmaci psicotropi supplementari non in cieco saranno consentiti a discrezione dello psichiatra curante: a) benztropina 1-4 mg/die (per parkinsonismo o distonia); b) lorazepam 1-4 mg/die (per acatisia, ansia o insonnia); c) propranololo 20-120 mg/die (per acatisia); e d) trazodone da 50 a 200 mg/die per l'insonnia. Questi medicinali supplementari non saranno forniti dalla farmacia di ricerca come parte dello studio. Il soggetto riceverà una regolare prescrizione da compilare presso la propria farmacia locale.

I pazienti saranno visitati settimanalmente dallo psichiatra della ricerca e dal coordinatore clinico per valutare la risposta clinica, la tollerabilità, la compliance e per regolare il cieco e qualsiasi farmaco supplementare. La fine dello studio (dopo 6 settimane di trattamento) includerà anche il MATRICS, la seconda risonanza magnetica e la seconda serie di analisi del sangue (prolattina, lipidi e FBS).

Se i pazienti manifestano un'intolleranza significativa e persistente al trattamento assegnato (ad es.: parkinsonismo che non migliora con benztropina o acatisia nonostante il trattamento con propranololo o lorazepam), il loro trattamento iniziale passerà ciecamente all'antipsicotico alternativo. Se il cambio farmaco in cieco avviene durante o dopo 3 settimane di trattamento con il farmaco originale, la fine delle valutazioni dello studio sarà anticipata per essere completata il più vicino possibile alla data del cambio farmaco. Se il passaggio avviene prima di 3 settimane di trattamento, le valutazioni di fine studio avverranno come previsto, dopo un totale di 6 settimane di trattamento in cieco (l'obiettivo è garantire la durata massima dell'esposizione a un particolare antipsicotico prima delle valutazioni di fine studio vengono implementati). Se i sintomi psicotici/maniacali del paziente non rispondono come previsto, il farmaco in cieco verrà gradualmente aumentato (fino a 4 compresse al giorno). Tuttavia, se la mancanza di risposta persiste, lo psichiatra ricercatore avrà anche la possibilità di cambiare il farmaco alla cieca (a causa della graduale titolazione, ci aspettiamo che il cambio di farmaco dovuto alla mancanza di risposta sia molto raro). Le valutazioni di fine studio saranno anticipate come quando si passa a causa di intolleranza.

iii) Transizione Infine, i pazienti passeranno al trattamento antipsicotico in aperto con lumateperone (fornito dallo sponsor dello studio per un massimo di 6 mesi) oa qualsiasi altro agente secondo lo standard di cura (di cui il paziente sarà responsabile). I pazienti saranno visitati settimanalmente per 4 settimane dallo psichiatra ricercatore per la stabilizzazione sul trattamento selezionato prima di essere rinviati a un fornitore basato sulla comunità scelto dal paziente. In questa fase di transizione verranno consigliate al soggetto anche eventuali altre terapie, farmacologiche e psicosociali, coerenti con lo standard di cura.

C). Risonanza magnetica. Le scansioni RM verranno eseguite una volta al basale per tutti i soggetti e una volta dopo 6 settimane di trattamento in doppio cieco per la FEP. Il protocollo consiste in risonanza magnetica strutturale, neuromelanina e scansioni EPSI.

D). Valutazioni cliniche. I pazienti saranno valutati per psicopatologia con: la scala di valutazione dei sintomi positivi e negativi (PANSS), mania con la scala di valutazione della mania giovane, sintomi depressivi con la scala di depressione di Calgary e la scala di valutazione della gravità del suicidio della Columbia. Saranno valutati per gli effetti collaterali del movimento con la scala Simpson-Angus (SAS) per il parkinsonismo, la scala Barnes Akathisia (BAS) e la scala di valutazione del movimento involontario (AIMS) per la discinesia tardiva.

e). Misure neurocognitive e funzionali. Il MATRICS, lo standard nella ricerca sulla psicosi, è un risultato neurocognitivo complessivo e sarà raccolto in tutte le materie una volta. Il MATRICS valuta diversi domini: velocità di elaborazione, attenzione/vigilanza, memoria di lavoro, apprendimento verbale, apprendimento visivo, ragionamento e risoluzione dei problemi e cognizione sociale. Verrà raccolto una volta al basale in HV e una volta alla fine di 6 settimane di trattamento in FEP (in modo che rifletta meglio la capacità cognitiva sottostante a parte l'impatto della psicosi acuta).

L'esito funzionale sarà valutato al basale con la scala dei livelli specifici di funzionamento (SLOF). Lo SLOF viene somministrato al caregiver di un paziente psicotico ed esamina 6 domini: capacità di cura personale, funzionamento fisico, relazioni interpersonali, accettabilità sociale, attività di vita in comunità e abilità lavorative. Lo studio Validation of Everyday Real-World Outcomes ha rilevato che lo SLOF è correlato in modo più robusto agli indici basati sulle prestazioni della neurocognizione e delle abilità della vita quotidiana.

F). Misure di laboratorio. Tutti i soggetti FEP saranno sottoposti a misure cliniche di base per valutare la sicurezza prima di iniziare il trattamento in doppio cieco, inclusi emogramma (CBC), chimica (chem7), funzionalità epatica (pannello epatico), ormone stimolante la tiroide (TSH) e analisi delle urine. Per esaminare la tollerabilità (come da Obiettivo 2), la prolattina sierica, i lipidi e la glicemia a digiuno saranno raccolti al basale e dopo 6 settimane di trattamento in doppio cieco. Tutti gli esami del sangue verranno raccolti a digiuno, al mattino. Inoltre, a tutti i soggetti (FEP e HV) verrà eseguito uno screening antidroga sulle urine il giorno della scansione RM. Infine, per prevenire l'esposizione alla risonanza magnetica delle donne in gravidanza, verrà raccolto un test di gravidanza sulle urine in tutte le partecipanti di sesso femminile in età fertile il giorno di ciascuna scansione MRI.